Récepteur Fc
Un récepteur Fc est une protéine transmembranaire présente à la surface de certaines cellules —dont les lymphocytes B, les cellules dendritiques , les lymphocytes NK, les macrophages, les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les thrombocytes et les mastocytes — qui contribuent aux fonctions protectrices du système immunitaire. Les récepteurs Fc se lient aux anticorps qui ont opsonisé (c'est-à-dire « enrobé ») les pathogènes tentant d'envahir des cellules. Leur activité stimule la destruction des microbes par des cellules phagocytes ou cytotoxiques, ou celle des cellules infectées par phagocytose ou cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.

Leur nom est dérivé de leur liaison spécifique à une zone des anticorps connue sous le nom de région Fc (Fragment cristallisable). Les récepteurs Fc font le pont entre l'immunité humorale du  système immunitaire adaptatif représenté par les anticorps et les cellules du système immunitaire inné.

L'action stimulatrice ou inhibitrice sur la réponse immunitaire des récepteurs Fc  peut être perturbée et déclencher plusieurs maladies auto-immunes.

Certains virus tels que les flavivirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les cellules, par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante des anticorps.

Fonctions 

Les récepteurs Fc sont présents sur nombre de  cellules du système immunitaire, dont les phagocytes tels que macrophages et monocytes ; les granulocytes tels que neutrophiles, éosinophiles et lymphocytes du système immunitaire inné (lymphocytes NK) ou du système immunitaire adaptatif (par exemple, lymphocytes B). Ils permettent à ces cellules de se lier aux anticorps qui sont attachés à la surface des microbes ou aux microbes de cellules infectées, en aidant ces cellules à identifier et à éliminer les microbes pathogènes. Les récepteurs Fc lient les anticorps à leur région Fc, une interaction qui active la cellule possédant le récepteur Fc. L'activation des phagocytes est la fonction la plus communément attribuée aux récepteurs Fc. Par exemple, les macrophages commencent à ingérer et à tuer les agents pathogènes enveloppés d'IgG en les phagocytant quand ils se sont liés à leurs récepteurs Fcy. Un autre processus impliquant les récepteurs Fc est appelé cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Au cours de l'ADCC, les récepteurs FcγRIII  présents sur la surface des lymphocytes NK stimulent la libération de molécules cytotoxiques à partir de leurs granules par les cellules NK,  pour tuer les cellules cibles couvertes d'anticorps.  

FcRI a une fonction différente. FceRI est le récepteur Fc des granulocytes, qui est impliqué dans les réactions allergiques et de défense contre les parasites infectieux. Lorsqu'un certain allergique de l'antigène ou du parasite est présent, la réticulation d'au moins deux des IgE des molécules et de leurs récepteurs Fc sur la surface des granulocytes va activer les cellules pour libérer rapidement les médiateurs préformés de ses granules.

Mode de fonctionnement des récepteurs 
Les récepteurs Fc sont des molécules membranaires exprimées par plusieurs cellules hématopoïétiques qui reconnaissent la région Fc de plusieurs classes et sous-classes d'immunoglobulines (Ig). On distingue le  FcR pour IgG (FcγRI / CD64, FcγRII / CD32 et FcγRIII / CD16), IgE (FcϵRI), IgA (FcαRI / CD89), IgM (FcμR) et IgA / IgM (Fcα / μR). Plusieurs autres récepteurs exprimés sur différents types de cellules se lient également aux molécules d'Ig : FcR néonatal pour IgG (FcRn) sur l'épithélium intestinal, le placenta et l'endothélium, FcϵR de faible affinité (FcϵRII / CD23) sur les cellules B et les macrophages, et récepteur d'Ig polymère (pIgR) sur l'épithélium muqueux La fonction des anticorps dépend d'une part de leur capacité à reconnaître les épitopes antigéniques et, d'autre part, de leur flexibilité dynamique et de leur capacité à interagir avec leurs FcR apparentés. L'engagement des FcR exprimés par les leucocytes déclenche un certain nombre de fonctions proinflammatoires, anti-inflammatoires et immunomodulatrices dans les réponses immunitaires adaptatives de l'hôte conduisant à une protection mais parfois aussi à une maladie.

Des  immunoglobulines  G

Activation 

Les récepteurs Fc gamma générent des signaux à l'intérieur de leurs cellules via un important motif d'activation appelé motif d’activation des récepteurs immuns basé sur la tyrosine (ITAM). Un ITAM est une séquence spécifique d'acides aminés (YXXL) apparaissant deux fois de façon rapprochée dans la partie intracellulaire d'un récepteur. Lorsque des groupes phosphate sont ajoutés à des résidus de tyrosine (Y) de l'ITAM par des enzymes appelées tyrosine kinases, une cascade de signalisation est générée à l'intérieur de la cellule. Cette réaction de phosphorylation suit généralement l'interaction d'un récepteur Fc avec son ligand. Un ITAM est présent dans la queue intracellulaire de FcyRIIA, et sa phosphorylation induit la phagocytose des macrophages. FcyRI et FcyRIIIA n'ont pas d'ITAM mais peuvent transmettre une activation du signal à leurs phagocytes par l'intermédiaire d'une autre protéine. Cette protéine adaptatrice est appelée sous-unité Fcy  et, comme FcyRIIA, contient les deux séquences YXXL qui sont caractéristiques d'un ITAM.

Inhibition  
L'activation des récepteurs immunitaires porteurs d'ITAM peut être rétrocontrôlée par des FcR inhibiteurs porteurs d'ITIM tels que le FcγRIIB. Le motif ITIM est défini par une seule séquence [I / V / L / S] xYxx [L / V]). Cependant, l'inhibition de l'activation cellulaire par ce motif nécessite une co-ligature entre les récepteurs activateurs inhibiteurs et hétérologues par des complexes immuns favorisant le recrutement des inositol phosphatases (SHIP-1 et SHIP-2). Un autre mécanisme inhibiteur a été récemment identifié qui implique ITAM lui-même. En effet, à la suite d'interactions de ligands à faible avidité, les FcR portant ITAM induisent un signal inhibiteur soutenu sans co-ligature avec des récepteurs hétérologues. Ce mécanisme est impliqué dans le maintien de l'homéostasie immunitaire 

FcγRIIB1 et FcγRIIB2 présentent des séquences ITIM et sont des inhibiteurs des récepteurs Fc ; ils n'induisent pas de phagocytose. L'action inhibitrice de ces récepteurs est contrôlée par des enzymes qui éliminent les groupes de phosphates à partir de résidus de tyrosine; les phosphatases  et  inhibent la signalisation par les récepteurs Fcγ.  La liaison du ligand à FcγRIIB conduit à la phosphorylation de la tyrosine du  motif ITAM . Cette modification génère un site de liaison de la phosphatase, un domaine de reconnaissance SH2. L'arrêt du signal d'activation de l'ITAM est causé par l'inhibition des protéines tyrosine kinases de la famille Src, et par hydrolyse de la membrane PIP3, qui interrompt la signalisation aval par les récepteurs d'activation, telles que l'activation par FcγRs, TCR, BCR et les récepteurs de cytokines (par exemple, c-Kit).

La signalisation négative par FcγRIIB est surtout importante pour la régulation des lymphocytes B activés. La signalisation positive des lymphocytes B est initiée par la liaison de l'antigène étranger à la surface des immunoglobulines. Le même anticorps spécifique à l'antigène est sécrété et il peut le supprimer or déclencher un signal négatif. Ce signal  négatif  est fourni par FcγRIIB :  ont établi le rôle important dans la signalisation négative du domaine SH2 contenant de l'inositol 5-phosphatase (SHIP). La signalisation négative par SHIP semble inhiber la voie de signalisation Ras par le biais d'une concurrence entre le domaine SH2 et les Grb2 et Shc ; elle peut impliquer la consommation de médiateurs lipides intracellulaires qui agissent comme activateurs d'enzymes allostériques ou qui favorisent l'entrée du  Ca2+ extracellulaire.

Des  immunoglobulines  A et M 
Un autre FcR qui joue un rôle essentiel dans la transcytose des cellules épithéliales des IgA dimères, mais aussi des IgM pentamériques (notamment lors des déficits en IgA), est appelé le récepteur polymérique des immunoglobulines (pIgR). Le récepteur polymérique des immunoglobulines est internalisé avec ses ligands par endocytose et transcyté de la membrane basolatérale vers le côté apical de la cellule épithéliale . Le rôle central de ce récepteur est de générer des IgA sécrétoires (formées de dimères d'IgA liés au domaine extracellulaire du pIgR, également connu sous le nom de composant sécrétoire) dans les sécrétions exocrines pour établir une symbiose hôte-microbiote et assurer la médiation de la protection des surfaces muqueuses contre les agents pathogènes. Le Fcα / μR, le récepteur Fc des IgA et IgM, peut jouer un rôle dans l'immunité systémique et muqueuse. Il a été démontré qu'aucun des lymphocytes B, des lymphocytes T, des monocytes / macrophages ou des cellules NK dans les échantillons de sang humain n'exprimait ce récepteur indépendamment de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe . Son expression est limitée aux cellules B du centre germinal, aux cellules dendritiques folliculaires (ganglion lymphatique) et aux cellules des amygdales. Bien que la fonction exacte du Fcα / μR ne soit pas entièrement clarifiée, elle peut jouer un rôle important dans la présentation de l'antigène et la sélection des cellules B dans les réponses du centre germinal

Activation cellulaire

Sur les phagocytes 
Lorsque des molécules d'IgG, spécifiques à un antigène ou à des composants membranaires donnés, se lient à l'agent pathogène dans leurs régions  Fab (fragment antigen binding région), leurs régions  Fc pointent vers l'extérieur, à portée immédiate des phagocytes. Les phagocytes lient ces régions Fc régions avec leurs récepteurs Fc. De nombreuses interactions de faible affinité se produisent entre les récepteurs et les anticorps qui travaillent ensemble pour se lier fermement aux microbes enveloppés d'anticorps. La faible affinité individuelle empêche les récepteurs Fc de se lier aux anticorps en l'absence d'antigène, et, par conséquent, réduit la probabilité de l'activation des cellules immunitaires en l'absence d'infection. Cela empêche également l'agglutination des phagocytes par des anticorps lorsqu'il n'y a pas d'antigène. Après qu'un agent pathogène a été lié, les interactions entre la région Fc de l'anticorps et les récepteurs Fc des phagocytes provoquent l'initiation de le phagocytose. L'agent pathogène est englouti par les phagocytes par un processus actif impliquant la liaison et la libération du complexe région Fc/récepteur Fc, jusqu'à ce que la membrane cellulaire de la phagocyte recouvre entièrement l'agent pathogène.

Sur les lymphocytes NK 
Les récepteurs Fc sur les cellules NK qui reconnaissent les IgG liées à la membrane d'une cellule-cible infectée par un agent pathogène sont appelées CD16 ou FcγRIII. L'activation de FcγRIII par les IgG provoque la libération de cytokines telles que l'IFN-γ qui envoie des signaux à d'autres cellules immunitaires et médiateurs cytotoxiques comme la perforine et le granzyme, lesquelles entrent dans la cellule cible et déclenchent la mort cellulaire par apoptose. Ce processus est connu sous le nom de Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Les récepteurs FcγRIII présents sur les cellules NK peuvent également être associés avec des IgG monomères (c'est-à-dire des IgG non liées à des antigènes). Lorsque cela se produit, le récepteur Fc inhibe l'activité des lymphocytes NK.

Sur les mastocytes 

Les anticorps IgE se lient aux antigènes des allergènes. Ces allergènes liés à des molécules d'IgE interagissent avec les récepteurs Fcε à la surface des mastocytes. L'activation des mastocytes après l'engagement de FcεRI provoque un processus appelé la dégranulation, dans lequel les mastocytes libèrent des  molécules préformées  à partir de leurs granules cytoplasmiques. Celles-ci sont un mélange de composés incluant histamine, protéoglycanes, et protéases à sérine Les mastocytes activés synthétisent et sécrétent aussi  des médiateurs lipidiques (tels que prostaglandine, leucotriène, et platelet-activating factor) et des cytokines (interleukine 1, interleukine 3, interleukine 4, interleukine 5, interleukine 6, interleukine 13, facteur de nécrose tumorale-alpha, GM-CSF, et plusieurs chimiokines.. Ces médiateurs contribuent à l'inflammation en attirant d'autres leucocytes.

Sur les éosinophiles 
Les gros parasites comme les helminthes (vers) Schistosoma mansoni sont trop grands pour être ingérés par les phagocytes. Ils ont aussi une structure externe appelé tégument qui est résistant à l'attaque par des substances libérées par les macrophages et les mastocytes. Cependant, ces parasites peuvent être recouverts par des IgE et reconnus par FcεRI sur la surface des éosinophiles. Les éosinophiles activés libérent des médiateurs préformés comme la protéine basique majeure, et des enzymes telles que la peroxydase, contre qui les helminthes ne sont pas résistants. L'interaction de la FcεRI récepteur avec la portion Fc des helminthes lié IgE entraîne la libération par les éosinophiles de ces molécules dans un mécanisme similaire à celui des cellules NK au cours de l'ADCC.

Différents types de récepteurs 

Les FcR sont divisés en type I et type II sur la base de l'état de conformation du domaine Ig Fc qui interagit avec le récepteur  

 Les récepteurs Fc de type I interagissent avec la conformation Ig Fc «ouverte», mais pas «fermée». Ces récepteurs comprennent FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcεRI, FcαRI, FcμR et Fcα / μR . En revanche, les FcR de type II se lient préférentiellement aux domaines Ig Fc en conformation «fermée». Parmi ceux-ci figurent des récepteurs de lectine de type C tels que FcεRII (CD23) et le récepteur DC-SIGN.
 Pour les récepteurs Fc de type II, la glycosylation du domaine Fc induit un changement de conformation qui obstrue le site de liaison pour les récepteurs Fc de type I qui se trouve près de la région charnière de l'immuglobuline (conformation ouverte) et révèle un site de liaison à l'interface du domaine CH2-CH3 (conformation fermée ). Ces récepteurs se lient aux anticorps dans une stœchiométrie à deux récepteurs contre un qui peut influencer l'initiation du signal . DC-SIGN et SIGN-R1, par exemple, se lient aux IgA sécrétoires et jouent un rôle dans les cellules dendritiques induisant une tolérance médiée par interleukine 10  (connue pour son action inhibitrice sur la réaction inflammatoire) et Threg . La signalisation à travers ces récepteurs, cependant, n'est pas encore documentée par rapport aux FcR de type I, à l'exception du CD23. La modification du CD23 sur les cellules B active l'AMPc  et le flux de calcium intracellulaire  qui est associé à l'activation du SFK Fyn et de la voie PI3K . Ces résultats sont en accord avec les données récentes sur les FcR de type I  , et indiquent que Fyn joue également un rôle d'activation dans les cellules B via les récepteurs Fc de type II.

Classes 
Il existe plusieurs types de récepteurs Fc (en abrégé FcR), qui sont classés en fonction du type d'anticorps qu'ils reconnaissent. La lettre latine utilisée pour identifier un type d'anticorps est remplacée par la lettre grecque correspondante, après " Fc " pour former le nom du récepteur. Par exemple, ceux qui se lient le plus communément à la classe des anticorps IgG, sont appelés récepteurs Fc-gamma (FcyR) ; ceux qui se lient à IgA sont appelés récepteurs Fc-alpha (FcαR) et ceux qui se lient à IgE sont appelés récepteurs  Fc-epsilon (FcεR).

On distingue aussi les classes de FcR en fonction des cellules qui les expriment (macrophages, granulocytes, lymphocytes NK, lymphocytes B, cellules T et B) et des propriétés de signalisation de chaque récepteur.

Récepteurs Fc-gamma 

L'ensemble des récepteurs Fcγ (FcγR) appartiennent à la superfamille des immunoglobulines et les plus importants sont les récepteurs Fc  induisant la phagocytose de microbes opsonisés (marqués). Cette famille comprend plusieurs membres, FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), qui diffèrent dans leurs affinités anticorps en raison de leur différente structure moléculaire. Par exemple, FcyRI se lie à IgG plus fortement que FcγRII ou FcγRIII. FcγRI a aussi une partie extracellulaire composé de trois domaines de type immunoglobuline (Ig), soit un de plus que FcγRII ou FcγRIII. Cette propriété permet à FcγRI de se lier à une molécule isolée d'IgG (ou monomère), mais tous les récepteurs Fcγ doivent se lier à plusieurs molécules d'IgG au sein d'un complexe immunitaire pour être activés.

Les récepteurs Fc-gamma se distinguent par leur affinité pour les IgG et de la même manière que les différentes sous-classes d'IgG ont des affinités pour chacun des récepteurs Fc gamma. Ces interactions sont de plus régulées par le glycane (oligosaccharides) présent à la position CH2-84.4 des IgG. Par exemple, en créant un encombrement stérique, la fucose contenant des glycanes CH2-84.4  réduit l'affinité des IgG pour FcγRIIIA. En revanche, les glycanes G0, qui manquent de galactose et se terminent par des groupements GlcNAc, ont une affinité accrue pour FcγRIIIA.

Un autre FcR est exprimé sur plusieurs types de cellules et possède une structure similaire à celle du  Complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Ce récepteur se lie également aux IgG et est impliqué dans la préservation de cet anticorps. Toutefois, comme ce récepteur Fc est également impliqué dans le transfert des IgG de la mère via le placenta à son fœtus ou via le lait au nourrisson qu'elle allaite, il est appelé récepteur Fc néonatal (FcRn).

Le récepteur Fcγ couvre  une région chevauchant partiellement le domaine de liaison du facteur de complément C1q. Pour toutes les interactions du récepteur Fcγ, l'étirement des acides aminés comprenant l'extrémité N-terminale des domaines et des brins CH2 adjacents dans le repli d'immunoglobuline tridimensionnelle est important pour la liaison. En général, cela englobe les acides aminés 234-239, 265-269, 297-299 et 327-330  Cependant, chacune des sous-classes d'IgG a un profil de liaison unique à chaque récepteur Fcγ, et leurs profils d'expression sont très variables entre les différentes cellules immunitaires d'origine myéloïde et NK . Une distinction majeure peut être faite entre les IgG1 / IgG3 qui interagissent efficacement avec la plupart des récepteur Fcγ et les IgG2 / IgG4, qui montrent une affinité réduite pour un certain nombre de récepteur Fcγ. De plus, l'IgG3 monomère se lie plus efficacement que l'IgG1 monomère à FcγRIIa, FcγRIIIa et FcγRIIIb, et l'efficacité de liaison de l'IgG3  à tous les récepteur néonatals Fcγ s dépasse celle de l'IgG1. Les déterminants structurels responsables des différences entre IgG1 et IgG3 sont encore inconnus.

Les IgG peuvent être divisées en quatre sous-classes, nommées, par ordre décroissant d'abondance IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4

Récepteur Fc-gamma I (FcγRI) 
Bien que FcγRI soit souvent considéré comme  une seule entité, FcγRI se compose de trois gènes homologues sur le bras court du chromosome un , et plusieurs variantes d'épissage alternatives ont été décrites . Cependant, seul le FcγRIa constitué de trois domaines extracellulaires a été étudiée en détail. Le gène codant le variant potentiel de FcγRIb, consiste potentiellement en un récepteur presque identique avec seulement les deux domaines extracellulaires Ig N-terminaux, mais conservant la partie cytoplasmique intracellulaire, tandis que FcγRIc n'aurait pas non plus de partie cytoplasmique et de région transmembranaire, et serait, par conséquent, il devrait être prévu de représenter une forme sécrétée. Le récepteur FcγRIa se lie à toutes les sous-classes d'IgG humaines à l'exception d'IgG2, et contrairement aux autres FcγR, contient son troisième domaine d'immunoglobuline membranaire proximal unique qui est également responsable de sa plus grande affinité pour les IgG .

Récepteur Fc-gamma IIa (FcγRIIa) 
Le FcγRIIa est le FcγR le plus largement exprimé sur les cellules myéloïdes et a été décrit comme le seul FcγR avec une liaison significative aux IgG2   La liaison est plus efficace pour la variante 131H («faible réponse», LR) que la variante 131R («haute réponse», HR)  . L'affinité de liaison varie selon les sous-classes comme suit: IgG3> IgG1> IgG4 = IgG2.

Récepteur Fc-gamma IIB (FcγRIIB) 
Il existe trois isomères connus de FcγRIIB chez la souris et chez l'homme. FcγRIIB1 et FcγRIIB2, sont des formes intermenbranaires de surface. FcγRIIB3 est une forme soluble, relativement peu explorée in vivo.

La forme la plus répandue, FcγRIIB1, est aussi la seule à être exprimée par les lymphocytes B. Lorsqu'il est réticulé avec les récepteur des cellules B, FcγRIIB augmente de le seuil d'activation des lymphocytes, et diminue leur production d'anticorps. Cette fonction est due à la présence de motifs , qui recrute une enzyme  pour bloquer l'action de la PI-3-kinase. FcγRIIB1 est exprimé dans une moindre mesure par les monocytes.

Lorsqu'il est exprimé par les cellules dendritiques, les macrophages, les neutrophiles activés, les mastocytes et les basophiles, FcyRIIB a un rôle d'inhibiteur des fonctions d'activation des FcyR, telles que la phagocytose et la libération de cytokines proinflammatoires.

Récepteur Fc-gamma IIb/IIc (FcγRIIb/IIc) 
  . La liaison au récepteur inhibiteur FcyRIIb ou IIc est faible pour toutes les sous-classes, préférant généralement IgG3 = IgG1 = IgG4> IgG2. Fait intéressant, les constantes de dissociation pour la liaison des IgG1 et IgG3 monomères sont similaires, mais les complexes immuns des IgG3 semblent se lier plus efficacement par rapport aux IgG1  . La liaison à la plupart des FcRns activateurs est plus faible pour l'IgG4 que pour l'IgG1, mais ce n'est pas le cas pour le récepteur inhibiteur FcγRIIb. Cet équilibre modifié entre la liaison aux récepteurs activateurs par rapport aux récepteurs inhibiteurs peut être une caractéristique importante de l'IgG4 qui contribue à sa faible capacité proinflammatoire.

Récepteur Fc-gamma IIIa (FcγRIIIa) 

Il existe deux variantes allotypiques de FcγRIIIa: F158 et V158. La variante V158 a une plus grande affinité pour toutes les sous-classes, et pour l'IgG3, l'efficacité de liaison approche celle de FcyRIa, avec des affinités générales suivant IgG3> IgG1>> IgG4> IgG2. En plus de changer les acides aminés 233–236 d'IgG1 en équivalents d'IgG2, A327G (Alanine présent dans IgG1 et IgG3, Glycine dans IgG2 et IgG4) entraîne également une diminution de la liaison .

Récepteur Fc-gamma IIIb (FcγRIIIb) 
Il existe  des variations allotypiques fonctionnelles des FcγRIIIb des neutrophiles , appelés antigène 1 des neutrophiles humains (NA1 / HNA1a) et (NA2 / HNA1b) (162). La forme FcγRIIIb-NA1 est capable de mieux ingérer des particules opsonisées IgG1 ou IgG3 que RIIIb-NA2 . Le FcγRIIIb se lie généralement aux IgG1 et IgG3 mais pas aux IgG2 et IgG4, les IgG3 se liant mieux que les IgG1 . Une structure cristalline du complexe d'IgG1 Fc avec FcγRIIIb révèle que les acides aminés 234-238 sont d'importants résidus de contact, et la variation spécifique à la sous-classe dans ce domaine peut à nouveau expliquer le manque de liaison des IgG2 et IgG4 à ce récepteur

Récepteur Fc-gamma néonatal (FcγRn) 
Dans les années 1960, l'existence d'un récepteur responsable de la demi-vie inhabituellement longue des IgG (3 semaines) et d'un transport efficace de ces IgG de la mère à l'enfant a d'abord été proposée Cela a été confirmé par la suite par divers groupes et finalement cloné et identifié comme le FcRn néonatal.

Le  FcRn est étonnamment similaire aux molécules du CMH de classe I. Comme le MHC classe I et d'autres molécules de type MCH classe I, le FcRn est coexprimé avec la microglobuline non glycosylée β2 12 kD, codée sur le chromosome 15. La chaîne α du FcRn humain, une chaîne polypeptidique de 45 kD, est codé sur le chromosome 19 à un locus hébergeant divers autres récepteurs immunitaires (par exemple, KIR, LAIR-1, CD89, CEACAM). Le FcRn humain n'a qu'un seul site de glycosylation potentiel (N102). Il est situé sur la face opposée au site de liaison aux IgG et est également partagé avec celui de toutes les séquences connues de FcRn . FcRn ne lie pas son ligand à pH physiologique (7,4). Ce n'est que dans l'environnement acide des vacuoles endocytaires (pH ≤ 6,5) Les résidus d'histidine dans la partie Fc des IgG (interface CH2-CH3) sont essentiels pour la liaison de haute affinité aux résidus dans la chaîne α β2M et FcRn   H435 se trouve au cœur de cette interface. Par conséquent, l'IgG3 a une demi-vie normale de 3 semaines et est transportée efficacement à travers le placenta chez les individus contenant des allotypes d'IgG3 contenant H435 .

Le fait que le FcRn protège les IgG de la dégradation a été confirmé par des modèles murins : la demi-vie des IgG est diminuée chez les souris déficientes en FcRn ou en β2-microglobuline. Le recyclage induit par le FcRn permet de conserver quatre fois plus d'IgG que ce qui est produit. Bien qu'il ait été initialement proposé que l'expression de FcRn sur les cellules endothéliales soit responsable du recyclage des IgG , des études ultérieures ont montré que la forte expression de FcRn sur les cellules myéloïdes contribue également à l'extension de la demi-vie chez la souris. De même, la surexpression de FcRn chez les animaux transgéniques entraîne des taux sériques d'IgG plus élevés .

Cependant, le FcRn commence sa fonction tôt dans la vie par le transport des IgG - et donc l'immunité humorale - à travers le placenta de la mère à l'enfant  et chez les rongeurs également après la naissance par le transport du lait maternel dans l'intestin des nouveau-nés allaités. Chez le rat, cette expression de FcRn est régulée à la baisse dans l'intestin grêle, ce qui est en corrélation avec la dégradation des IgG dans ces cellules.

Rôle des récepteurs Fc-gamma néonatals chez l'adulte 
Chez l'adulte, le FcRn est exprimé sur de nombreuses cellules épithéliales et continue de fonctionner dans le transport des IgG à travers les barrières épithéliales d'expression du FcRn . Le FcRn est capable (chez toutes les espèces) de transiter de façon bidirectionnelle  à travers les cellules polarisées (épithéliales et endothéliales), mais la direction du transport net dépend du tissu .Les complexes d'immunoglobulines G ou d'IgG-antigènes sont  transportés à travers les surfaces muqueuses, telles que la cavité intestinale ou l'épithélium respiratoire, et fonctionnaient ainsi dans la surveillance immunitaire . Avec ce rôle dans l'immunité muqueuse, il complète sIgA dans la fonction immunorégulatrice .

Comme les IgG peuvent transporter des protéines fonctionnelles à travers les barrières épithéliales, cela offre de nouvelles possibilités au FcRn en tant que récepteur endogène pour transporter les protéines ou les antigènes vaccinaux à travers des surfaces épithéliales.

Sur les cellules muqueuses, le FcRn s'est révélé transporter les IgG et être impliqué dans l'échantillonnage des antigènes  ), et son expression sur les cellules phagocytaires  s'est récemment révélée améliorer la capacité de phagocytose des particules opsonisées par les IgG  . Sur les cellules présentant l'antigène, cette ingestion de complexes IgG peut conduire à une présentation améliorée . Semblable aux réponses de phagocytose, la présentation améliorée nécessite probablement la détection externe et l'activation cellulaire via le FcγR et les récepteurs de reconnaissance de formes, reconnaissant le complexe d'IgG-antigène au FcRn à faible pH  . Ainsi, les activités d'immunoglobulines, y compris la demi-vie prolongée, le transport et l'échantillonnage des antigènes, semblent être orchestrées via un seul récepteur, le FcRn de type I du CMH. En revanche, d'autres fonctions effectrices des IgG, telles que la phagocytose et la présentation de l'antigène semblent être médiées à la fois par le FcRn et les FcγR classiques.

Récepteurs Fc- alpha 
Un seul récepteur Fc appartient au sous-groupe Fcα , il s'agit de FcαRI (ou CD89). FcαRI se trouve sur la surface des neutrophiles, des éosinophiles, monocytes, de certains macrophages (y compris les cellules de Kupffer), et de quelques cellules dendritiques. Il est composé de deux domaines extracellulaire de type  Ig, et fait partie à la fois de la superfamille des immunoglobulines et de la famille des récepteurs de reconnaissance immunitaire multi-chaîne (MIRR). Il signale en s'associant avec deux FcRy de signalisation des chaînes. Un autre récepteur peut également se lier aux IgA, même s'il a une plus grande affinité pour un autre anticorps, l'immunoglobuline M. Ce récepteur est appelé récepteur  Fc-alpha/mu (Fcα/µR) et est un type I de protéine transmembranaire. Avec un domaine de type Ig  dans sa partie extracellulaire, ce récepteur Fc est également un membre de la superfamille des immunoglobulines.

Récepteurs Fc-epsilon 
Deux types de FcεR sont connus :
 Le récepteur FcεRI de forte affinité est un membre de la superfamille des immunoglobulines (il a deux domaines de type Ig). On trouve FcεRI sur les cellules de Langerhans épidermiques, les éosinophiles, les mastocytes et les basophiles En raison de sa distribution cellulaire, ce récepteur joue un rôle majeur dans le contrôle des réactions allergiques. FcεRI est également exprimé sur les cellules présentatrices de l'antigène, et contrôle la production d'importants médiateurs immunitaires appelées cytokines qui favorisent l'inflammation.
 le récepteur de faible affinité FcεRII (CD23) est une lectine de type C. FcεRII a de multiples fonctions qu'il soit lié à la membrane ou comme récepteur soluble ; il contrôle la croissance et la différenciation des cellules B et bloque la liaison IgE des éosinophiles, monocytes et des basophiles.

TRIM21 
Ce récepteur Fc occupe une place à part. L'interaction TRIM21 (tripartite motif containing 21)/IgG a été mise en évidence en 1999, et sa fonction de récepteur admise en 2008. Il a deux fonctions.
La première, antivirale, s'effectue sur des virus liés à des anticorps, mais ayant réussi à entrer dans le cytoplasme de la cellule attaquée. Le mécanisme mis en œuvre, appelé neutralisation cellulaire dépendante des anticorps (ADIN) désactive et détruit le virus via une Ubiquitine-ligase (E3) et par recrutement de la machinerie protéasomique.
 La seconde fonction est une activité de signalisation immunitaire.

Ses deux particularités sont son large spectre d'action (il s'adresse aux Fc des IgA, TgM et IgG) et le fait d'être exprimé principalement par des  cellules de lignées histogéniques (c'est-à-dire à l'origine de la fabrication de tissus), tandis que l'expression des FcyR classiques est principalement limitée aux cellules hématopoïétiques (produisant des cellules sanguines).

Tableau récapitulatif

Récepteur Fc  et maladie

Utilisation thérapeutique des récepteurs Fc

Notes et références

Notes

Références

Annexes

Articles connexes 
 Immunoglobuline G
 Immunoglobuline A
 Immunoglobuline E
 Immunoglobuline M

Bibliographie 
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Récepteur transmembranaire
Un récepteur Fc est une protéine transmembranaire présente à la surface de certaines cellules — dont les lymphocytes B , les cellules dendritiques , les lymphocytes NK , les macrophages , les neutrophiles , les éosinophiles , les basophiles , les thrombocytes et les mastocytes — qui contribuent à les fonctions protectrices de le système immunitaire . Les récepteurs Fc se lient à les anticorps qui ont opsonisé ( c'est-à-dire « enrobé » ) les pathogènes tentant d' envahir de les cellules . Leur activité stimule la destruction de les microbes par de les cellules phagocytes ou cytotoxiques , ou celle de les cellules infectées par phagocytose ou cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de les anticorps . Leur nom est dérivé de leur liaison spécifique à une zone de les anticorps connue sous le nom de région Fc ( Fragment cristallisable ) . Les récepteurs Fc font le pont entre l' immunité humorale de le système immunitaire adaptatif représenté par les anticorps et les cellules de le système immunitaire inné . L' action stimulatrice ou inhibitrice sur la réponse immunitaire de les récepteurs Fc peut être perturbée et déclencher plusieurs maladies auto-immunes . Certains virus tels que les flavivirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les cellules , par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante de les anticorps . Fonctions Les récepteurs Fc sont présents sur nombre de cellules de le système immunitaire , dont les phagocytes tels que macrophages et monocytes ; les granulocytes tels que neutrophiles , éosinophiles et lymphocytes de le système immunitaire inné ( lymphocytes NK ) ou de le système immunitaire adaptatif ( par exemple , lymphocytes B ) . Ils permettent à ces cellules de se lier à les anticorps qui sont attachés à la surface de les microbes ou à les microbes de cellules infectées , en aidant ces cellules à identifier et à éliminer les microbes pathogènes . Les récepteurs Fc lient les anticorps à leur région Fc , une interaction qui active la cellule possédant le récepteur Fc . L' activation de les phagocytes est la fonction la plus communément attribuée à les récepteurs Fc . Par exemple , les macrophages commencent à ingérer et à tuer les agents pathogènes enveloppés d' IgG en les phagocytant quand ils se sont liés à leurs récepteurs Fcy . Un autre processus impliquant les récepteurs Fc est appelé cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de les anticorps ( ADCC ) . À le cours de l' ADCC , les récepteurs FcγRIII présents sur la surface de les lymphocytes NK stimulent la libération de molécules cytotoxiques à partir de leurs granules par les cellules NK , pour tuer les cellules cibles couvertes d' anticorps . FcRI a une fonction différente . FceRI est le récepteur Fc de les granulocytes , qui est impliqué dans les réactions allergiques et de défense contre les parasites infectieux . Lorsqu' un certain allergique de l' antigène ou de le parasite est présent , la réticulation d' à le moins deux de les IgE de les molécules et de leurs récepteurs Fc sur la surface de les granulocytes va activer les cellules pour libérer rapidement les médiateurs préformés de ses granules . Mode de fonctionnement de les récepteurs Les récepteurs Fc sont de les molécules membranaires exprimées par plusieurs cellules hématopoïétiques qui reconnaissent la région Fc de plusieurs classes et sous-classes d' immunoglobulines ( Ig ) . On distingue le FcR pour IgG ( FcγRI / CD64 , FcγRII / CD32 et FcγRIII / CD16 ) , IgE ( FcϵRI ) , IgA ( FcαRI / CD89 ) , IgM ( FcμR ) et IgA / IgM ( Fcα / μR ) . Plusieurs autres récepteurs exprimés sur différents types de cellules se lient également à les molécules d' Ig \ : FcR néonatal pour IgG ( FcRn ) sur l' épithélium intestinal , le placenta et l' endothélium , FcϵR de faible affinité ( FcϵRII / CD23 ) sur les cellules B et les macrophages , et récepteur d' Ig polymère ( pIgR ) sur l' épithélium muqueux La fonction de les anticorps dépend d' une part de leur capacité à reconnaître les épitopes antigéniques et , d' autre part , de leur flexibilité dynamique et de leur capacité à interagir avec leurs FcR apparentés . L' engagement de les FcR exprimés par les leucocytes déclenche un certain nombre de fonctions proinflammatoires , anti-inflammatoires et immunomodulatrices dans les réponses immunitaires adaptatives de l' hôte conduisant à une protection mais parfois aussi à une maladie . De les immunoglobulines G Activation Les récepteurs Fc gamma générent de les signaux à l' intérieur de leurs cellules via un important motif d' activation appelé motif d’ activation de les récepteurs immuns basé sur la tyrosine ( ITAM ) . Un ITAM est une séquence spécifique d' acides aminés ( YXXL ) apparaissant deux fois de façon rapprochée dans la partie intracellulaire d' un récepteur . Lorsque de les groupes phosphate sont ajoutés à de les résidus de tyrosine ( Y ) de l' ITAM par de les enzymes appelées tyrosine kinases , une cascade de signalisation est générée à l' intérieur de la cellule . Cette réaction de phosphorylation suit généralement l' interaction d' un récepteur Fc avec son ligand . Un ITAM est présent dans la queue intracellulaire de FcyRIIA , et sa phosphorylation induit la phagocytose de les macrophages . FcyRI et FcyRIIIA n' ont pas d' ITAM mais peuvent transmettre une activation de le signal à leurs phagocytes par l' intermédiaire d' une autre protéine . Cette protéine adaptatrice est appelée sous-unité Fcy et , comme FcyRIIA , contient les deux séquences YXXL qui sont caractéristiques d' un ITAM . Inhibition L' activation de les récepteurs immunitaires porteurs d' ITAM peut être rétrocontrôlée par de les FcR inhibiteurs porteurs d' ITIM tels que le Fcγ RIIB . Le motif ITIM est défini par une seule séquence [ I / V / L / S ] xYxx [ L / V ] ) . Cependant , l' inhibition de l' activation cellulaire par ce motif nécessite une co-ligature entre les récepteurs activateurs inhibiteurs et hétérologues par de les complexes immuns favorisant le recrutement de les inositol phosphatases ( SHIP-1 et SHIP-2 ) . Un autre mécanisme inhibiteur a été récemment identifié qui implique ITAM lui-même . En effet , à la suite d' interactions de ligands à faible avidité , les FcR portant ITAM induisent un signal inhibiteur soutenu sans co-ligature avec de les récepteurs hétérologues . Ce mécanisme est impliqué dans le maintien de l' homéostasie immunitaire Fcγ RIIB1 et Fcγ RIIB2 présentent de les séquences ITIM et sont de les inhibiteurs de les récepteurs Fc; ils n' induisent pas de phagocytose . L' action inhibitrice de ces récepteurs est contrôlée par de les enzymes qui éliminent les groupes de phosphates à partir de résidus de tyrosine ; les phosphatases et inhibent la signalisation par les récepteurs Fcγ . La liaison de le ligand à Fcγ RIIB conduit à la phosphorylation de la tyrosine de le motif ITAM \ . Cette modification génère un site de liaison de la phosphatase , un domaine de reconnaissance SH2 . L' arrêt de le signal d' activation de l' ITAM est causé par l' inhibition de les protéines tyrosine kinases de la famille Src , et par hydrolyse de la membrane PIP3 , qui interrompt la signalisation aval par les récepteurs d' activation , telles que l' activation par FcγRs , TCR , BCR et les récepteurs de cytokines ( par exemple , c-Kit ) . La signalisation négative par FcγRIIB est surtout importante pour la régulation de les lymphocytes B activés . La signalisation positive de les lymphocytes B est initiée par la liaison de l' antigène étranger à la surface de les immunoglobulines . Le même anticorps spécifique à l' antigène est sécrété et il peut le supprimer or déclencher un signal négatif . Ce signal négatif est fourni par Fcγ RIIB \ : ont établi le rôle important dans la signalisation négative de le domaine SH2 contenant de l' inositolphosphatase ( SHIP ) . La signalisation négative par SHIP semble inhiber la voie de signalisation Ras par le biais d' une concurrence entre le domaine SH2 et les Grb2 et Shc ; elle peut impliquer la consommation de médiateurs lipides intracellulaires qui agissent comme activateurs d' enzymes allostériques ou qui favorisent l' entrée de le Ca2+ extracellulaire . De les immunoglobulines A et M Un autre FcR qui joue un rôle essentiel dans la transcytose de les cellules épithéliales de les IgA dimères , mais aussi de les IgM pentamériques ( notamment lors de les déficits en IgA ) , est appelé le récepteur polymérique de les immunoglobulines ( pIgR ) . Le récepteur polymérique de les immunoglobulines est internalisé avec ses ligands par endocytose et transcyté de la membrane basolatérale vers le côté apical de la cellule épithéliale \ . Le rôle central de ce récepteur est de générer de les IgA sécrétoires ( formées de dimères d' IgA liés à le domaine extracellulaire de le pIgR , également connu sous le nom de composant sécrétoire ) dans les sécrétions exocrines pour établir une symbiose hôte-microbiote et assurer la médiation de la protection de les surfaces muqueuses contre les agents pathogènes . Le Fcα / μR , le récepteur Fc de les IgA et IgM , peut jouer un rôle dans l' immunité systémique et muqueuse . Il a été démontré qu' aucun de les lymphocytes B , de les lymphocytes T , de les monocytes / macrophages ou de les cellules NK dans les échantillons de sang humain n' exprimait ce récepteur indépendamment de l' âge , de l' origine ethnique ou de le sexe \ . Son expression est limitée à les cellules B de le centre germinal , à les cellules dendritiques folliculaires ( ganglion lymphatique ) et à les cellules de les amygdales . Bien que la fonction exacte de le Fcα / μR ne soit pas entièrement clarifiée , elle peut jouer un rôle important dans la présentation de l' antigène et la sélection de les cellules B dans les réponses de le centre germinal Activation cellulaire Sur les phagocytes Lorsque de les molécules d' IgG , spécifiques à un antigène ou à de les composants membranaires donnés , se lient à l' agent pathogène dans leurs régions Fab ( fragment antigen binding région ) , leurs régions Fc pointent vers l' extérieur , à portée immédiate de les phagocytes . Les phagocytes lient ces régions Fc régions avec leurs récepteurs Fc . De nombreuses interactions de faible affinité se produisent entre les récepteurs et les anticorps qui travaillent ensemble pour se lier fermement à les microbes enveloppés d' anticorps . La faible affinité individuelle empêche les récepteurs Fc de se lier à les anticorps en l' absence d' antigène , et , par conséquent , réduit la probabilité de l' activation de les cellules immunitaires en l' absence d' infection . Cela empêche également l' agglutination de les phagocytes par de les anticorps lorsqu' il n' y a pas d' antigène . Après qu' un agent pathogène a été lié , les interactions entre la région Fc de l' anticorps et les récepteurs Fc de les phagocytes provoquent l' initiation de le phagocytose . L' agent pathogène est englouti par les phagocytes par un processus actif impliquant la liaison et la libération de le complexe région Fc / récepteur Fc , jusqu' à ce que la membrane cellulaire de la phagocyte recouvre entièrement l' agent pathogène . Sur les lymphocytes NK Les récepteurs Fc sur les cellules NK qui reconnaissent les IgG liées à la membrane d' une cellule-cible infectée par un agent pathogène sont appelées CD16 ou Fcγ RIII . L' activation de Fcγ RIII par les IgG provoque la libération de cytokines telles que l' IFN-γ qui envoie de les signaux à d' autres cellules immunitaires et médiateurs cytotoxiques comme la perforine et le granzyme , lesquelles entrent dans la cellule cible et déclenchent la mort cellulaire par apoptose . Ce processus est connu sous le nom de Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de les anticorps ( ADCC ) . Les récepteurs FcγRIII présents sur les cellules NK peuvent également être associés avec de les IgG monomères ( c'est-à-dire de les IgG non liées à de les antigènes ) . Lorsque cela se produit , le récepteur Fc inhibe l' activité de les lymphocytes NK . Sur les mastocytes Les anticorps IgE se lient à les antigènes de les allergènes . Ces allergènes liés à de les molécules d' IgE interagissent avec les récepteurs Fcε à la surface de les mastocytes . L' activation de les mastocytes après l' engagement de FcεRI provoque un processus appelé la dégranulation , dans lequel les mastocytes libèrent de les molécules préformées à partir de leurs granules cytoplasmiques . Celles-ci sont un mélange de composés incluant histamine , protéoglycanes , et protéases à sérine Les mastocytes activés synthétisent et sécrétent aussi de les médiateurs lipidiques ( tels que prostaglandine , leucotriène , et platelet-activating factor ) et de les cytokines ( interleukine interleukine interleukine interleukine interleukine interleukine facteur de nécrose tumorale-alpha , GM-CSF , et plusieurs chimiokines .. Ces médiateurs contribuent à l' inflammation en attirant d' autres leucocytes . Sur les éosinophiles Les gros parasites comme les helminthes ( vers ) Schistosoma mansoni sont trop grands pour être ingérés par les phagocytes . Ils ont aussi une structure externe appelé tégument qui est résistant à l' attaque par de les substances libérées par les macrophages et les mastocytes . Cependant , ces parasites peuvent être recouverts par de les IgE et reconnus par FcεRI sur la surface de les éosinophiles . Les éosinophiles activés libérent de les médiateurs préformés comme la protéine basique majeure , et de les enzymes telles que la peroxydase , contre qui les helminthes ne sont pas résistants . L' interaction de la FcεRI récepteur avec la portion Fc de les helminthes lié IgE entraîne la libération par les éosinophiles de ces molécules dans un mécanisme similaire à celui de les cellules NK à le cours de l' ADCC . Différents types de récepteurs Les FcR sont divisés en type I et type II sur la base de l' état de conformation de le domaine Ig Fc qui interagit avec le récepteur Les récepteurs Fc de type I interagissent avec la conformation Ig Fc «ouverte » , mais pas « fermée » . Ces récepteurs comprennent FcγRI , Fcγ RII , Fcγ RIII , FcεRI , FcαRI , FcμR et Fcα / μR \ . En revanche , les FcR de type II se lient préférentiellement à les domaines Ig Fc en conformation « fermée » . Parmi ceux-ci figurent de les récepteurs de lectine de type C tels que Fcε RII ( CD23 ) et le récepteur DC-SIGN . Pour les récepteurs Fc de type II , la glycosylation de le domaine Fc induit un changement de conformation qui obstrue le site de liaison pour les récepteurs Fc de type I qui se trouve près de la région charnière de l' immuglobuline ( conformation ouverte ) et révèle un site de liaison à l' interface de le domaine CH2- CH3 ( conformation fermée ) . Ces récepteurs se lient à les anticorps dans une stœchiométrie à deux récepteurs contre un qui peut influencer l' initiation de le signal \ . DC-SIGN et SIGN-R1 , par exemple , se lient à les IgA sécrétoires et jouent un rôle dans les cellules dendritiques induisant une tolérance médiée par interleukine ( connue pour son action inhibitrice sur la réaction inflammatoire ) et Threg \ . La signalisation à travers ces récepteurs , cependant , n' est pas encore documentée par rapport à les FcR de type I , à l' exception de le CD23 . La modification de le CD23 sur les cellules B active l' AMPc et le flux de calcium intracellulaire qui est associé à l' activation de le SFK Fyn et de la voie PI3K \ . Ces résultats sont en accord avec les données récentes sur les FcR de type I , et indiquent que Fyn joue également un rôle d' activation dans les cellules B via les récepteurs Fc de type II . Classes Il existe plusieurs types de récepteurs Fc ( en abrégé FcR ) , qui sont classés en fonction de le type d' anticorps qu' ils reconnaissent . La lettre latine utilisée pour identifier un type d' anticorps est remplacée par la lettre grecque correspondante , après " Fc " pour former le nom de le récepteur . Par exemple , ceux qui se lient le plus communément à la classe de les anticorps IgG , sont appelés récepteurs Fc-gamma ( FcyR ) ; ceux qui se lient à IgA sont appelés récepteurs Fc-alpha ( FcαR ) et ceux qui se lient à IgE sont appelés récepteurs Fc-epsilon ( FcεR ) . On distingue aussi les classes de FcR en fonction de les cellules qui les expriment ( macrophages , granulocytes , lymphocytes NK , lymphocytes B , cellules T et B ) et de les propriétés de signalisation de chaque récepteur . Récepteurs Fc-gamma L' ensemble de les récepteurs Fcγ ( FcγR ) appartiennent à la superfamille de les immunoglobulines et les plus importants sont les récepteurs Fc induisant la phagocytose de microbes opsonisés ( marqués ) . Cette famille comprend plusieurs membres , FcγRI ( CD64 ) , FcγRIIA ( CD32 ) , FcγRIIB ( CD32 ) , FcγRIIIA ( CD16a ) , Fcγ RIIIB ( CD16b ) , qui diffèrent dans leurs affinités anticorps en raison de leur différente structure moléculaire . Par exemple , FcyRI se lie à IgG plus fortement que FcγRII ou Fcγ RIII . FcγRI a aussi une partie extracellulaire composé de trois domaines de type immunoglobuline ( Ig ) , soit un de plus que FcγRII ou Fcγ RIII . Cette propriété permet à FcγRI de se lier à une molécule isolée d' IgG ( ou monomère ) , mais tous les récepteurs Fcγ doivent se lier à plusieurs molécules d' IgG à le sein d' un complexe immunitaire pour être activés . Les récepteurs Fc-gamma se distinguent par leur affinité pour les IgG et de la même manière que les différentes sous-classes d' IgG ont de les affinités pour chacun de les récepteurs Fc gamma . Ces interactions sont de plus régulées par le glycane ( oligosaccharides ) présent à la position CH2-84.4 de les IgG . Par exemple , en créant un encombrement stérique , la fucose contenant de les glycanes CH2-84.4 réduit l' affinité de les IgG pour Fcγ RIIIA . En revanche , les glycanes G0 , qui manquent de galactose et se terminent par de les groupements GlcNAc , ont une affinité accrue pour Fcγ RIIIA . Un autre FcR est exprimé sur plusieurs types de cellules et possède une structure similaire à celle de le Complexe majeur d' histocompatibilité de classe I . Ce récepteur se lie également à les IgG et est impliqué dans la préservation de cet anticorps . Toutefois , comme ce récepteur Fc est également impliqué dans le transfert de les IgG de la mère via le placenta à son fœtus ou via le lait à le nourrisson qu' elle allaite , il est appelé récepteur Fc néonatal ( FcRn ) . Le récepteur Fcγ couvre une région chevauchant partiellement le domaine de liaison de le facteur de complément C1q . Pour toutes les interactions de le récepteur Fcγ , l' étirement de les acides aminés comprenant l' extrémité N-terminale de les domaines et de les brins CH2 adjacents dans le repli d' immunoglobuline tridimensionnelle est important pour la liaison . En général , cela englobe les acides aminéset Cependant , chacune de les sous-classes d' IgG a un profil de liaison unique à chaque récepteur Fcγ , et leurs profils d' expression sont très variables entre les différentes cellules immunitaires d' origine myéloïde et NK \ . Une distinction majeure peut être faite entre les IgG1 / IgG3 qui interagissent efficacement avec la plupart de les récepteur Fcγ et les IgG2 / IgG4 , qui montrent une affinité réduite pour un certain nombre de récepteur Fcγ . De plus , l' IgG3 monomère se lie plus efficacement que l' IgG1 monomère à FcγRIIa , FcγRIIIa et Fcγ RIIIb , et l' efficacité de liaison de l' IgG3 à tous les récepteur néonatals Fcγ s dépasse celle de l' IgG1 . Les déterminants structurels responsables de les différences entre IgG1 et IgG3 sont encore inconnus . Les IgG peuvent être divisées en quatre sous-classes , nommées , par ordre décroissant d' abondance IgG1 , IgG2 , IgG3 et IgG4 Récepteur Fc-gamma I ( FcγRI ) Bien que FcγRI soit souvent considéré comme une seule entité , FcγRI se compose de trois gènes homologues sur le bras court de le chromosome un , et plusieurs variantes d' épissage alternatives ont été décrites \ . Cependant , seul le FcγRIa constitué de trois domaines extracellulaires a été étudiée en détail . Le gène codant le variant potentiel de FcγRIb , consiste potentiellement en un récepteur presque identique avec seulement les deux domaines extracellulaires Ig N-terminaux , mais conservant la partie cytoplasmique intracellulaire , tandis que FcγRIc n' aurait pas non plus de partie cytoplasmique et de région transmembranaire , et serait , par conséquent , il devrait être prévu de représenter une forme sécrétée . Le récepteur FcγRIa se lie à toutes les sous-classes d' IgG humaines à l' exception d' IgG2 , et contrairement à les autres FcγR , contient son troisième domaine d' immunoglobuline membranaire proximal unique qui est également responsable de sa plus grande affinité pour les IgG \ . Récepteur Fc-gamma IIa ( FcγRIIa ) Le FcγRIIa est le FcγR le plus largement exprimé sur les cellules myéloïdes et a été décrit comme le seul FcγR avec une liaison significative à les IgG2 La liaison est plus efficace pour la variante ( « faible réponse » , LR ) que la variante ( « haute réponse » , HR ) \ . L' affinité de liaison varie selon les sous-classes comme suit : IgG3> IgG1> IgG4 = IgG2 . Récepteur Fc-gamma IIB ( FcγRIIB ) Il existe trois isomères connus de Fcγ RIIB chez la souris et chez l' homme . Fcγ RIIB1 et Fcγ RIIB2 , sont de les formes intermenbranaires de surface . Fcγ RIIB3 est une forme soluble , relativement peu explorée in vivo . La forme la plus répandue , Fcγ RIIB1 , est aussi la seule à être exprimée par les lymphocytes B. Lorsqu' il est réticulé avec les récepteur de les cellules B , Fcγ RIIB augmente de le seuil d' activation de les lymphocytes , et diminue leur production d' anticorps . Cette fonction est due à la présence de motifs , qui recrute une enzyme pour bloquer l' action de la PI-3-kinase . Fcγ RIIB1 est exprimé dans une moindre mesure par les monocytes . Lorsqu' il est exprimé par les cellules dendritiques , les macrophages , les neutrophiles activés , les mastocytes et les basophiles , FcyRIIB a un rôle d' inhibiteur de les fonctions d' activation de les FcyR , telles que la phagocytose et la libération de cytokines proinflammatoires . Récepteur Fc-gamma IIb / IIc ( FcγRIIb / IIc ) \ . La liaison à le récepteur inhibiteur FcyRIIb ou IIc est faible pour toutes les sous-classes , préférant généralement IgG3 = IgG1 = IgG4> IgG2 . Fait intéressant , les constantes de dissociation pour la liaison de les IgG1 et IgG3 monomères sont similaires , mais les complexes immuns de les IgG3 semblent se lier plus efficacement par rapport à les IgG1 \ . La liaison à la plupart de les FcRns activateurs est plus faible pour l' IgG4 que pour l' IgG1 , mais ce n' est pas le cas pour le récepteur inhibiteur FcγRIIb . Cet équilibre modifié entre la liaison à les récepteurs activateurs par rapport à les récepteurs inhibiteurs peut être une caractéristique importante de l' IgG4 qui contribue à sa faible capacité proinflammatoire . Récepteur Fc-gamma IIIa ( FcγRIIIa ) Il existe deux variantes allotypiques de FcγRIIIa : F158 et V158 . La variante V158 a une plus grande affinité pour toutes les sous-classes , et pour l' IgG3 , l' efficacité de liaison approche celle de FcyRIa , avec de les affinités générales suivant IgG3> IgG1>> IgG4> IgG2 . En plus de changer les acides aminés236 d' IgG1 en équivalents d' IgG2 , A327G ( Alanine présent dans IgG1 et IgG3 , Glycine dans IgG2 et IgG4 ) entraîne également une diminution de la liaison \ . Récepteur Fc-gamma IIIb ( FcγRIIIb ) Il existe de les variations allotypiques fonctionnelles de les FcγRIIIb de les neutrophiles , appelés antigènedes neutrophiles humains ( NA1 / HNA1a ) et ( NA2 / HNA1b ) La forme FcγRIIIb-NA1 est capable de mieux ingérer de les particules opsonisées IgG1 ou IgG3 que RIIIb-NA2 \ . Le FcγRIIIb se lie généralement à les IgG1 et IgG3 mais pas à les IgG2 et IgG4 , les IgG3 se liant mieux que les IgG1 \ . Une structure cristalline de le complexe d' IgG1 Fc avec FcγRIIIb révèle que les acides aminéssont d' importants résidus de contact , et la variation spécifique à la sous-classe dans ce domaine peut à nouveau expliquer le manque de liaison de les IgG2 et IgG4 à ce récepteur Récepteur Fc-gamma néonatal ( FcγRn ) Dans les années l' existence d' un récepteur responsable de la demi-vie inhabituellement longue de les IgGsemaines ) et d' un transport efficace de ces IgG de la mère à l' enfant a d' abord été proposée Cela a été confirmé par la suite par divers groupes et finalement cloné et identifié comme le FcRn néonatal . Le FcRn est étonnamment similaire à les molécules de le CMH de classe I. Comme le MHC classe I et d' autres molécules de type MCH classe I , le FcRn est coexprimé avec la microglobuline non glycosylée β2kD , codée sur le chromosome La chaîne α de le FcRn humain , une chaîne polypeptidique dekD , est codé sur le chromosomeà un locus hébergeant divers autres récepteurs immunitaires ( par exemple , KIR , LAIR-1 , CD89 , CEACAM ) . Le FcRn humain n' a qu' un seul site de glycosylation potentiel ( N102 ) . Il est situé sur la face opposée à le site de liaison à les IgG et est également partagé avec celui de toutes les séquences connues de FcRn \ . FcRn ne lie pas son ligand à pH physiologique4 ) . Ce n' est que dans l' environnement acide de les vacuoles endocytaires ( pH ≤5 ) Les résidus d' histidine dans la partie Fc de les IgG ( interface CH2-CH3 ) sont essentiels pour la liaison de haute affinité à les résidus dans la chaîne α β2M et FcRn H435 se trouve à le cœur de cette interface . Par conséquent , l' IgG3 a une demi-vie normale desemaines et est transportée efficacement à travers le placenta chez les individus contenant de les allotypes d' IgG3 contenant H435 \ . Le fait que le FcRn protège les IgG de la dégradation a été confirmé par de les modèles murins \ : la demi-vie de les IgG est diminuée chez les souris déficientes en FcRn ou en β2-microglobuline . Le recyclage induit par le FcRn permet de conserver quatre fois plus d' IgG que ce qui est produit . Bien qu' il ait été initialement proposé que l' expression de FcRn sur les cellules endothéliales soit responsable de le recyclage de les IgG , de les études ultérieures ont montré que la forte expression de FcRn sur les cellules myéloïdes contribue également à l' extension de la demi-vie chez la souris . De même , la surexpression de FcRn chez les animaux transgéniques entraîne de les taux sériques d' IgG plus élevés \ . Cependant , le FcRn commence sa fonction tôt dans la vie par le transport de les IgG - et donc l' immunité humorale - à travers le placenta de la mère à l' enfant et chez les rongeurs également après la naissance par le transport de le lait maternel dans l' intestin de les nouveau -nés allaités . Chez le rat , cette expression de FcRn est régulée à la baisse dans l' intestin grêle , ce qui est en corrélation avec la dégradation de les IgG dans ces cellules . Rôle de les récepteurs Fc-gamma néonatals chez l' adulte Chez l' adulte , le FcRn est exprimé sur de nombreuses cellules épithéliales et continue de fonctionner dans le transport de les IgG à travers les barrières épithéliales d' expression de le FcRn \ . Le FcRn est capable ( chez toutes les espèces ) de transiter de façon bidirectionnelle à travers les cellules polarisées ( épithéliales et endothéliales ) , mais la direction de le transport net dépend de le tissu \ . Les complexes d' immunoglobulines G ou d' IgG-antigènes sont transportés à travers les surfaces muqueuses , telles que la cavité intestinale ou l' épithélium respiratoire , et fonctionnaient ainsi dans la surveillance immunitaire \ . Avec ce rôle dans l' immunité muqueuse , il complète sIgA dans la fonction immunorégulatrice \ . Comme les IgG peuvent transporter de les protéines fonctionnelles à travers les barrières épithéliales , cela offre de nouvelles possibilités à le FcRn en tant que récepteur endogène pour transporter les protéines ou les antigènes vaccinaux à travers de les surfaces épithéliales . Sur les cellules muqueuses , le FcRn s' est révélé transporter les IgG et être impliqué dans l' échantillonnage de les antigènes ) , et son expression sur les cellules phagocytaires s' est récemment révélée améliorer la capacité de phagocytose de les particules opsonisées par les IgG \ . Sur les cellules présentant l' antigène , cette ingestion de complexes IgG peut conduire à une présentation améliorée \ . Semblable à les réponses de phagocytose , la présentation améliorée nécessite probablement la détection externe et l' activation cellulaire via le FcγR et les récepteurs de reconnaissance de formes , reconnaissant le complexe d' IgG-antigène à le FcRn à faible pH \ . Ainsi , les activités d' immunoglobulines , y compris la demi-vie prolongée , le transport et l' échantillonnage de les antigènes , semblent être orchestrées via un seul récepteur , le FcRn de type I de le CMH . En revanche , d' autres fonctions effectrices de les IgG , telles que la phagocytose et la présentation de l' antigène semblent être médiées à la fois par le FcRn et les FcγR classiques . Récepteurs Fc- alpha Un seul récepteur Fc appartient à le sous-groupe Fcα , il s' agit de FcαRI ( ou CD89 ) . FcαRI se trouve sur la surface de les neutrophiles , de les éosinophiles , monocytes , de certains macrophages ( y compris les cellules de Kupffer ) , et de quelques cellules dendritiques . Il est composé de deux domaines extracellulaire de type Ig , et fait partie à la fois de la superfamille de les immunoglobulines et de la famille de les récepteurs de reconnaissance immunitaire multi-chaîne ( MIRR ) . Il signale en s' associant avec deux FcRy de signalisation de les chaînes . Un autre récepteur peut également se lier à les IgA , même s' il a une plus grande affinité pour un autre anticorps , l' immunoglobuline M. Ce récepteur est appelé récepteur Fc-alpha / mu ( Fcα / µR ) et est un type I de protéine transmembranaire . Avec un domaine de type Ig dans sa partie extracellulaire , ce récepteur Fc est également un membre de la superfamille de les immunoglobulines . Récepteurs Fc-epsilon Deux types de FcεR sont connus \ : Le récepteur FcεRI de forte affinité est un membre de la superfamille de les immunoglobulines ( il a deux domaines de type Ig ) . On trouve FcεRI sur les cellules de Langerhans épidermiques , les éosinophiles , les mastocytes et les basophiles En raison de sa distribution cellulaire , ce récepteur joue un rôle majeur dans le contrôle de les réactions allergiques . FcεRI est également exprimé sur les cellules présentatrices de l' antigène , et contrôle la production d' importants médiateurs immunitaires appelées cytokines qui favorisent l' inflammation . le récepteur de faible affinité Fcε RII ( CD23 ) est une lectine de type C. FcεRII a de multiples fonctions qu' il soit lié à la membrane ou comme récepteur soluble ; il contrôle la croissance et la différenciation de les cellules B et bloque la liaison IgE de les éosinophiles , monocytes et de les basophiles . TRIM21 Ce récepteur Fc occupe une place à part . L' interaction TRIM21 ( tripartite motif containingIgG a été mise en évidence en et sa fonction de récepteur admise en Il a deux fonctions . La première , antivirale , s' effectue sur de les virus liés à de les anticorps , mais ayant réussi à entrer dans le cytoplasme de la cellule attaquée . Le mécanisme mis en œuvre , appelé neutralisation cellulaire dépendante de les anticorps ( ADIN ) désactive et détruit le virus via une Ubiquitine-ligase ( E3 ) et par recrutement de la machinerie protéasomique . La seconde fonction est une activité de signalisation immunitaire . Ses deux particularités sont son large spectre d' action ( il s' adresse à les Fc de les IgA , TgM et IgG ) et le fait d' être exprimé principalement par de les cellules de lignées histogéniques ( c'est-à-dire à l' origine de la fabrication de tissus ) , tandis que l' expression de les FcyR classiques est principalement limitée à les cellules hématopoïétiques ( produisant de les cellules sanguines ) . Tableau récapitulatif Récepteur Fc et maladie Utilisation thérapeutique de les récepteurs Fc Notes et références Notes Références Annexes Articles connexes Immunoglobuline G Immunoglobuline A Immunoglobuline E Immunoglobuline M Bibliographie Ben Mkaddem S , Benhamou M and Monteiro RCUnderstanding Fc Receptor Involvement in Inflammatory Diseases : From Mechanisms to New Therapeutic Tools . Front . Immunol.811 . doi:3389 / fimmu.2019.00811 Article sous licence CC-BY Vidarsson G , Dekkers G and Rispens TIgG subclasses and allotypes : from structure to effector functions . Front. Immunol.520 . doi:3389 / fimmu.2014.00520 Article sous licence CC-BY-SA Récepteur transmembranaire