Lamivudin
A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag. 1991-ben fedezték fel. Később kiderült, hogy – kisebb adagban – gyógyítja  vírus (HBV) okozta betegséget.

A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben, de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget, és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem. Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is.

A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a -sejtek számát a vérben, ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét.

Működésmód 
A reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag. Ezt az enzimet használják a retrovírusok, hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe.

A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának (-) enantiomerje (NRTI, azaz nukleozid-analóg ). A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike. A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik, és 3TC-TP alakban fejti ki a hatását.

A hepatitisz-B nem retrovírus, bár vannak hasonló tulajdonságai, többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz. A lamivudin kompetitív módon gátolja a  (HBV-DNS). Ha beépül a DNS-be, láncterminátorként hat, és megakadályozza a lánc teljes kiépülését.

A hepatitis B kezelése 
A jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik  interferon (peginterferon, ma elsősorban a ) után, bár újabb vélemények az  és a  javasolják elsődleges szerként.

A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen; ilyenkor a harmadlagos  dipivoxilra kell váltani.

Randomizált, kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes (98%) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése. A betegek közel 50%-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt, és hasonló arányban normalizálódott a  (GPT) enzim szintje is. E két enzim, valamint a  (HBeAg) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása.

A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható, alig fordul elő mellékhatás. Többéves kezelést is jól viselnek a betegek. A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik. Esetenként jelentős fellángolás is előfordul, amely májelégtelenséghez vezethet.

A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése. Egyéves kezelés után 15–20%, két év után körülbelül 38%, hároméves kezelésnél a betegek 50%-ában várható, míg négy év után már 67% a rezisztens esetek aránya. A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra. A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre.

A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik, megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is. A mutáns lassabban szaporodik, mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb. A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre. A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet, emiatt korai felismerésére kell törekedni.

Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban, ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol. A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet. Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell, de ekkor már  (HBIg) kell kombinálni.

Mellékhatások 
A leggyakoribb mellékhatások: fejfájás, hányinger, kimerültség, orrfolyás, rossz közérzet, hasmenés, köhögés.

A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis, mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő. Az elhízottság, a májkárosodás, a cukorbetegség miatt kapott inzulin, és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot. Az acidózis többnyire a kezelés elején, a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő, hepatitis-B-kezelés közben ritkán.

A tejsav-acidózis súlyos, akár halálos következményekkel járhat, ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést.

A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás (pancreatitis), mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között, akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket.

Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása, a csontszövetek részleges elhalása () következtében ízületi fájdalmak és merevség, nehéz mozgás alakulhat ki. A túlsúly, az alkohol, a gyulladások ellen szedett  növelik e mellékhatás valószínűségét.

Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő, melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek.
  – vesekárosodás fokozott veszélye
  – erősíti a lamivudin hatását
  – gyengíti a lamivudin hatását
  történő együttadása nem javasolt, mert annak hatásvesztését okozhatja.

A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat, viszont csökkenti az veszélyét annak, hogy a magzatra is átterjedjen a betegség.

Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos (mutagén, genotoxikus) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még 80–120-szoros túladagoláskor sem, azt viszont kimutatták, hogy a lamivudin átjut a méhlepényen. A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin, mint a vérében, és ismert, hogy az emberi anyatejbe is átjut, ezért a szoptatás ellenjavallt.

Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását, és a 65 éven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére, hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin.

A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak, ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni. Fontos a rendszeres vérvizsgálat, mely sok mellékhatást kimutat (a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése, a májenzimek mennyiségi változása, stb.). A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját. Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is. A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer, a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat.

Adagolás 
Hepatitisz-B ellen a szokásos napi adag 100 mg naponta egyszer, szájon át, tabletta vagy oldat formájában (a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között). 2–17 év között a napi adag 3 mg/tskg, feltéve, hogy a 100 mg-t nem lépi túl.

HIV ellen a szokásos adag naponta 2×150 mg. A napi adag egyszerre is bevehető. 3 hónapos kortól 12 éves korig: az ajánlott dózis naponta 2×4 mg/tskg, a napi maximum 300 mg lehet.

Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges. Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas. A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása, de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell, mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek.

Nem ismert, hogy a 24-órás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre.

Túladagolásra nincs speciális ellenszer. Feljegyeztek egy esetet, amikor valaki napi 6 g-ot vett be anélkül, hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála.

Készítmények 
A nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban.

Magyarországon 2000 óta érhető el a lamivudin. E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban:
 önállóan
 Epivir 10 mg/ml belsőleges oldat
 Epivir 150 mg filmtabletta
 Epivir 300 mg filmtabletta
 LAMIVUDIN SANDOZ 100 mg filmtabletta
 LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta
 LAMIVUDINE HSPT 150 mg filmtabletta
 LAMIVUDINE HSPT 300 mg filmtabletta
 Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmtabletta
 Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmtabletta
 Zeffix 100 mg filmtabletta
 Zeffix 5 mg/ml belsőleges oldat
  kombinációban:
 Kivexa 600 mg/300 mg filmtabletta
 Trizivir filmtabletta
 zidovudinnel kombinációban:
 Combivir 150 mg/300 mg filmtabletta
 Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmtabletta
 LAZID 150 mg/300 mg filmtabletta

Jegyzetek

Források 
 EPIVIR - lamivudine tablet (DailyMed)
 LAMIVUDIN SANDOZ 150 mg filmtabletta  (Házipatika)
 Lamivudine Teva 100 mg filmtabletta (Diagnosia)
 A fertőző májgyulladások kezelése  (Málymoly)
 dr. Tornai István, dr. Nemesánszky Elemér: A krónikus B-vírus-hepatitis kezelési lehetőségei Magyarországon (LAM 2006;16(11):927-33.)
 LAMIVUDINE HSPT 300MG FILMTABLETTA 30X BUB (Mediris 20)
 dr. Gervain Judit: A krónikus „C”, „B" és „delta” vírushepatitisek szerológiai és molekuláris biológiai diagnosztikája. A hepatitis „C” és „B” vírusok szerkezeti analízise (Doktori értekezés)
 Dr. Nemesánszky Elemér: Újabb, hatékony gyógyszer a krónikus hepatitis B kezelésére: a tenofovir (Viread) helye a terápiás arzenálban (Fresenius Kabi, XII./42. 2010.)
 Hat törzskönyvezési javaslat, hét indikációbővítés (PharmaOnline, 2014. július 1.)
 Sendula Róbert: Új l-nukleozidok mint potenciális antivirális és tumorgátlószerek szintézise (Doktori értekezés)
Fizikai/kémiai tulajdonságok:
 Lamivudine (ChemSpider)
 Lamivudine  (TRC)
 Lamivudine (CAS 134678-17-4) (Santa Cruz Biotechnology)
 Lamivudine, 98% (HPLC) (AKSci)
 LAMIVUDINUM (Ph.Hg.VIII. – Ph.Eur.7.3 - 1)

További információk 
 HIV-gyógyszerrel gyógyítják az ebolát (index.hu)
 Kódtörténet: 25572 (OEP, Általános Finanszírozási Főosztály)

Kapcsolódó szócikkek 
 HIV
 
 reverz transzkriptáz
 

Antiretrovirális gyógyszerek
ATC J05
Pirimidinek

Laktámok
Aminok
Alkoholok
A lamivudin eredetileg HIV-1 vírus ellen kifejlesztett gyógyszerhatóanyag.ben fedezték fel . Később kiderült , hogy – kisebb adagban – gyógyítja vírus ( HBV ) okozta betegséget . A lamivudin csökkenti a HIV-vírus mennyiségét a vérben , de – a hepatitis B-vel ellentétben – teljesen nem gyógyítja meg a betegséget , és nem képes megakadályozni annak továbbadását sem . Alkalmazható viszont zidovudin-rezisztens HIV-vírusok ellen is . A vírusellenes hatáson kívül a lamivudin növeli a -sejtek számát a vérben , ezzel erősíti a szervezet immunrendszerét . Működésmód A reverz transzkriptáz enzim működését gátló gyógyszerhatóanyag . Ezt az enzimet használják a retrovírusok , hogy saját genetikai anyagukat beépítsék a gazdaszervezetbe . A lamivudin a citidin didezoxi-analógjának ( - ) enantiomerje ( NRTI , azaz nukleozid-analóg ) . A citidin az RNS ill. a DNS négyféle nukleotidjának egyike . A sejtbe jutva a lamivudin foszforizálódik , ésC-TP alakban fejti ki a hatását . A hepatitisz-B nem retrovírus , bár vannak hasonló tulajdonságai , többek között reverz transzkriptáz enzimet használ a szaporodáshoz . A lamivudin kompetitív módon gátolja a ( HBV-DNS ) . Ha beépül a DNS-be , láncterminátorként hat , és megakadályozza a lánc teljes kiépülését . A hepatitis B kezelése A jelenlegi orvosi protokoll szerint a lamivudin a másodlagosan választandó gyógyszer hepatitisz B ellen valamelyik interferon ( peginterferon , ma elsősorban a ) után , bár újabb vélemények az és a javasolják elsődleges szerként . A hepatitisz B vírus rezisztenssé válhat a lamivudin ellen ; ilyenkor a harmadlagos dipivoxilra kell váltani . Randomizált , kontrollált tanulmányok szerint az egy évig tartó lamivudinkezelés hatására közel az összes ) betegnél kimutatható volt a HBV-DNS szintjének csökkenése . A betegek közel-ában a HBV-DNS eltűnt a vérből a kezelés alatt , és hasonló arányban normalizálódott a ( GPT ) enzim szintje is . E két enzim , valamint a ( HBeAg ) vérbeli szintjével követhető a betegség lefolyása . A lamivudin biztonságos és nagyon jól tolerálható , alig fordul elő mellékhatás . Többéves kezelést is jól viselnek a betegek . A kezelés felfüggesztését követően azonban a betegség gyakran reaktiválódik . Esetenként jelentős fellángolás is előfordul , amely májelégtelenséghez vezethet . A lamivudinkezelés legfontosabb hosszú távú következménye a rezisztens mutánsok megjelenése . Egyéves kezelés után20 % , két év után körülbelül , hároméves kezelésnél a betegek-ában várható , míg négy év után már a rezisztens esetek aránya . A legfontosabb mutáció a vírus reverz transzkriptáz génjének YMDD-vel jelölt szekvenciájában a metionin cserélődése valinra vagy izoleucinra . A kezelés során észlelt HBV-DNS-szint egy nagyságrendnyi emelkedése már a mutáns megjelenését vetíti előre . A lamivudinrezisztens mutáns megjelenésekor a betegség újra aktiválódik , megemelkedik a hepatitis B-vírus virulenciáját jelző HBV-DNS-szint és a GPT-aktivitás is . A mutáns lassabban szaporodik , mint a vad típus és ezért a betegség súlyosbodása is lassúbb . A mutáns megjelenésekor a kezelés módosítása javasolható a már említett adefovir-dipivoxilre . A reaktiválódás a lamivudinrezisztens mutánsok esetén nagyon jelentős is lehet , emiatt korai felismerésére kell törekedni . Különösen fontos a lamivudin alkalmazása májzsugor miatti májtranszplantáció előtti periódusban , ha a beteg HBV-DNS-pozitivitása virulenciát igazol . A kezeléssel a transzplantáció utáni reaktivációt is csökkenteni lehet . Az antivirális terápiát a transzplantáció után is folytatni kell , de ekkor már ( HBIg ) kell kombinálni . Mellékhatások A leggyakoribb mellékhatások : fejfájás , hányinger , kimerültség , orrfolyás , rossz közérzet , hasmenés , köhögés . A legsúlyosabb mellékhatás – a többi nukleozid-analóg gyógyszerhez hasonlóan – a tejsav-acidózis , mely a klinikai próbák során túlnyomórészt nőkben fordult elő . Az elhízottság , a májkárosodás , a cukorbetegség miatt kapott inzulin , és a huzamosabb időn át szedett nukleozid-analóg szerek fokozták a kockázatot . Az acidózis többnyire a kezelés elején , a HIV elleni nagyobb adag esetén fordult elő , hepatitis-B-kezelés közben ritkán . A tejsav-acidózis súlyos , akár halálos következményekkel járhat , ezért ilyenkor fel kell függeszteni a kezelést . A másik súlyos mellékhatás a hasnyálmirigy-gyulladás ( pancreatitis ) , mely ugyancsak jóval gyakoribb volt azok között , akik huzamosabb ideig szedtek nukleozid-analóg szereket . Hosszú idejű szedés után a csontok vérellátásának romlása , a csontszövetek részleges elhalása ( ) következtében ízületi fájdalmak és merevség , nehéz mozgás alakulhat ki . A túlsúly , az alkohol , a gyulladások ellen szedett növelik e mellékhatás valószínűségét . Gyógyszer-kölcsönhatás főleg olyan szerekkel fordulhat elő , melyek – a lamivudinhoz hasonlóan – a vesén keresztül ürülnek. – vesekárosodás fokozott veszélye – erősíti a lamivudin hatását – gyengíti a lamivudin hatását történő együttadása nem javasolt , mert annak hatásvesztését okozhatja . A tapasztalatok szerint többféle HIV-ellenes szer használata növeli a mellékhatásokat , viszont csökkenti az veszélyét annak , hogy a magzatra is átterjedjen a betegség . Rákkeltő és a szaporodással kapcsolatos ( mutagén , genotoxikus ) mellékhatást az állatkíséletek során nem találtak még120-szoros túladagoláskor sem , azt viszont kimutatták , hogy a lamivudin átjut a méhlepényen . A patkány anyatejében nagyobb koncentrációjú a lamivudin , mint a vérében , és ismert , hogy az emberi anyatejbe is átjut , ezért a szoptatás ellenjavallt . Két évnél fiatalabb gyermeken nem vizsgálták a lamivudin hatását , és aéven felüliek száma sem volt elegendő annak eldöntésére , hogy e korcsoportban alkalmazható-e a lamivudin . A lamivudinnak más mellékhatásai is vannak , ezért folyamatos orvosi ellenőrzés mellett kell szedni . Fontos a rendszeres vérvizsgálat , mely sok mellékhatást kimutat ( a vörös- vagy fehérvérsejtszám csökkenése , a májenzimek mennyiségi változása , stb. ) . A lamivudinnal együtt szedett gyógyszerek is okozhatnak mellékhatásokat ; sokszor nehezen lehet megállapítani a mellékhatások okozóját . Elváltozásokat okoz a HIV előrehaladása és az immunrendszer gyengülése következtében elszenvedett fertőzések is . A gyógyszer kedvező hatásaként erősödhet is az immunrendszer , a kórokozók elleni küzdelme pedig gyulladásokat okozhat . Adagolás Hepatitisz-B ellen a szokásos napi adagmg naponta egyszer , szájon át , tabletta vagy oldat formájában ( a klinikai próbák nem mutattak különbséget a két forma között ) .17 év között a napi adagmg/tskg , feltéve , hogy amg-t nem lépi túl . HIV ellen a szokásos adag naponta150 mg . A napi adag egyszerre is bevehető. hónapos kortóléves korig : az ajánlott dózis naponta4 mg/tskg , a napi maximummg lehet . Vesekárosodásban az adag csökkentése szükséges . Az oldat formájú lamivudin a szokásostól eltérő adagolásra is alkalmas . A vizsgálatok szerint súlyos májkárosodás esetén sem szükséges az adag módosítása , de a betegek állapotát a szokásos módon rendszeresen ellenőrizni kell , mert kombinált antiretrovirális kezelés során nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek . Nem ismert , hogy aórás dialízisnek milyen hatása van a kezelésre . Túladagolásra nincs speciális ellenszer . Feljegyeztek egy esetet , amikor valaki napig-ot vett be anélkül , hogy a vérvizsgálatok elváltozást mutattak volna nála . Készítmények A nemzetközi gyógyszerkereskedelemben számos készítmény hatóanyaga önállóan vagy kombinációban . Magyarországonóta érhető el a lamivudin . E szócikk írásakor az alábbi készítmények vannak forgalomban : önállóan Epivirmg/ ml belsőleges oldat Epivirmg filmtabletta Epivirmg filmtabletta LAMIVUDIN SANDOZmg filmtabletta LAMIVUDIN SANDOZmg filmtabletta LAMIVUDINE HSPTmg filmtabletta LAMIVUDINE HSPTmg filmtabletta Lamivudine Teva Pharma B.V.mg filmtabletta Lamivudine Teva Pharma B.V.mg filmtabletta Zeffixmg filmtabletta Zeffixmg/ml belsőleges oldat kombinációban : Kivexamg/300 mg filmtabletta Trizivir filmtabletta zidovudinnel kombinációban : Combivirmg/300 mg filmtabletta Lamivudine/Zidovudine Tevamg/300 mg filmtabletta LAZIDmg/300 mg filmtabletta Jegyzetek Források EPIVIR - lamivudine tablet ( DailyMed ) LAMIVUDIN SANDOZmg filmtabletta ( Házipatika ) Lamivudine Tevamg filmtabletta ( Diagnosia ) A fertőző májgyulladások kezelése ( Málymoly ) dr. Tornai István , dr. Nemesánszky Elemér : A krónikus B-vírus-hepatitis kezelési lehetőségei Magyarországon ( LAM16( 11) :927-33. ) LAMIVUDINE HSPTG FILMTABLETTA BUB ( Mediris dr. Gervain Judit : A krónikus „ C” , „ B " és „ delta” vírushepatitisek szerológiai és molekuláris biológiai diagnosztikája . A hepatitis „ C” és „ B” vírusok szerkezeti analízise ( Doktori értekezés ) Dr . Nemesánszky Elemér : Újabb , hatékony gyógyszer a krónikus hepatitis B kezelésére : a tenofovir ( Viread ) helye a terápiás arzenálban ( Fresenius Kabi , XII./42. ) Hat törzskönyvezési javaslat , hét indikációbővítés ( PharmaOnline , július ) Sendula Róbert : Új l-nukleozidok mint potenciális antivirális és tumorgátlószerek szintézise ( Doktori értekezés ) Fizikai/ kémiai tulajdonságok : Lamivudine ( ChemSpider ) Lamivudine ( TRC ) Lamivudine ( CAS4 ) ( Santa Cruz Biotechnology ) Lamivudine , ( HPLC ) ( AKSci ) LAMIVUDINUM ( Ph.Hg.VIII . – Ph.Eur .7.3 - További információk HIV-gyógyszerrel gyógyítják az ebolát ( index.hu ) Kódtörténet : ( OEP , Általános Finanszírozási Főosztály ) Kapcsolódó szócikkek HIV reverz transzkriptáz Antiretrovirális gyógyszerek ATC J05 Pirimidinek Laktámok Aminok Alkoholok