Tegafūrs
Tegafūrs (Tegafur (SNN)) jeb Ftorafūrs® ir plaši lietots ķīmijterapeitiskais līdzeklis dažādu ļaundabīgu audzēju, īpaši kuņģa, resnās un taisnās zarnas vēža, arī krūts vēža ārstēšanai. Tas ir pretvēža preparāts, kurš ir stabils pret nukleozīdfosforilāžu iedarbību, kas nodrošina tā ilgstošu atrašanos organismā, tādēļ tas ir iedarbīgāks par jau agrāk pazīstamo preparātu 5-fluoruracilu un ir arī mazāk toksisks. Tegafūrs labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, tāpēc to var lietot kapsulu veidā ambulatoriem slimniekiem, ne tikai injekciju veidā stacionāriem slimniekiem.
 
Latvijā aktīvā viela tegafūrs pazīstams ar nosaukumu Ftorafur®, kas ir oriģinālpreparāts, AS «Grindeks» pretvēža līdzekļu grupas vadošais medikaments. «Grindeks» strādā pie Ftorafur® tālākās attīstības atbilstoši jaunākajām atziņām pretvēža terapijā un pasaules farmācijas tendencēm.

Vēsture 
1960. gados ASV un Šveicē atklātais pretvēža preparāts 5-fluoruracils bija efektīvs, taču ļoti toksisks kuņģa un zarnu traktam.
Organiskās sintēzes institūtā (OSI), pielietojot praksē tam laikam progresīvo antimetabolītu koncepciju un kombinējot to ar aktīvās vielas priekšteča (prodrug) pieeju, autoru kolektīvam akadēmiķa Solomona Hillera un profesora Marģera Līdakas vadībā pirmo reizi izdevās iegūt 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluoruracilu jeb aktīvo vielu tegafūru, un tā sintēzes metodi izstrādāja OSI strādājošā aspirante Regīna Žuka. Jāatzīmē, ka tegafūrs organismā bija ievērojami stabilāks par tā darbīgo metabolītu 5-fluoruracilu.
Pirmo reizi tegafūrs tika sintezēts 1964. gada 6. decembrī (sakritības pēc veiksmīgā sintēze zinātniecei R. Žukai izdevusies tieši savā dzimšanas dienā), taču pilnvērtīga tā iegūšanas tehnoloģija izstrādāta vien divus gadus vēlāk. 1969. gadā tegafūrs PSRS tika atļauts lietošanai klīnikā.

Tegafūra eksports uz Japānu sākās 1972. gadā, bet vēl pēc septiņiem gadiem tegafūrs bija reģistrēts jau 15 pasaules valstīs.
2014. gadā Regīna Žuka par būtisku ieguldījumu pretvēža preparāta tegafūrs radīšanā saņēma Latvijas Zinātņu akadēmijas augstāko apbalvojumu — Lielo medaļu un Borisa un Ināras Teterevu fonda prēmiju.

Lietošana 
Tiek lietots šādu slimību ārstēšanai:
 kuņģa vēzis, 
 resnās un taisnās zarnas vēzis, 
 krūts vēzis, 
 ādas limfomas,
 plaušu vēzis.

Farmakoloģiskā darbība

Farmakodinamiskās īpašības 
Tegafūrs pieder pie pirimidīnu grupas antimetabolītiem. Tegafūram un tā nātrija sālim piemīt pretaudzēju darbība, pēc bioloģiskām īpašībām atgādinot 5-fluoruracilu. Tegafūru var uzskatīt par 5-fluoruracila transporta formu. 5-fluoruracils organismā rodas, aknu mikrosomālajiem fermentiem aktivējot tegafūru. 

Metabolīts ilgi cirkulē organismā, tādējādi nodrošinot augstu zāļu efektivitāti.

5-fluoruracila metabolizēšanās procesā tiek izraisīts ļaundabīgo šūnu dalīšanās procesa pārtraukums. 

Svarīgi uzsvērt, ka tegafūrs rada lielākus biosintēzes traucējumus nekā 5-fluoruracils. Tas norāda, ka tegafūrs darbojas ne tikai kā 5-fluoruracila transporta forma, bet arī pats patstāvīgi. Tegafūra citostatiskā efekta pamatā ir tā spēja iejaukties lēni augošo audzēju šūnu (ar nelielu proliferāciju) RNS metabolismā.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede 
Tegafūra farmakokinētisko īpašību pamatā ir tā augstā lipofilitāte, zāles strauji šķērso bioloģiskās membrānas un izplatās visā organismā, tostarp smadzeņu audos.
Tegafūra biopieejamība no gremošanas trakta ir 3 reizes lielāka nekā 5-fluoruracilam. Tegafūrs uzsūcas nemainītā veidā. Ievadot iekšķīgi, tā aktīvie metabolīti nonāk asinīs jau pēc 0,5-1 stundas un maksimālo koncentrāciju cilvēka organismā sasniedz 4-6 stundu laikā.

Tegafūrs (tā aktīvais metabolīts) ātri nokļūst audzējā, gremošanas trakta gļotādā, aknās, kaulu smadzenēs un citos audos. Tegafūrs salīdzinājumā ar 5-fluoruracilu, lietojot abus iekšķīgi, rada vājāku toksisko iedarbi audos, jo tas veido mazāku aktīvā metabolīta daudzumu nekā 5 fluoruracils.

Biotransformācija un eliminācija 
5-fluoruracila izdalīšanās no tegafūra molekulas ir atkarīga no devas lieluma un ievadīšanas veida; koncentrācija plazmā 0,1-1,0 mg/ml saglabājas 48-96 stundas, turpretī 5-fluoruracila lietošanas gadījumā šādu koncentrāciju var iegūt tikai ilgstošas infūzijas ceļā. 

Aktīvā metabolīta – 5-fluoruracila koncentrācija ļaundabīgajā audzējā parasti ir lielāka nekā slimības neskartajās šūnās. To izskaidro ar palielinātu citosola hidrolītisko fermentu daudzumu, kas piedalās tegafūra aktivēšanā līdz 5-fluoruracilam. Turklāt vēža šūnās ir apgrūtināts 5-fluoruracila katabolisms, kas savukārt sekmē aktīvo metabolītu uzkrāšanos un ilgāku atrašanos audzējā. 

Tegafūrs izdalās no organisma galvenokārt ar urīnu. Pēc 12 stundām notiek ievērojama aktīvās vielas daudzuma samazināšanās; līdz ar to iesaka lietot tegafūru ar 12 stundu intervālu.

Kontrindikācijas 
Tegafūru nav ieteicams lietot, ja pret to vai pret kādu no tā sastāvdaļām ir paaugstināta jutība, smagi aknu vai nieru darbības traucējumi. Ir nosliece uz hemorāģijām vai ir nomāktas/traucētas asinsrades funkcijas, piemēram, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija.
To nedrīkst lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā, kā arī bērni un pusaudži.

Blakusparādības 
Tegafūra lietošana var izraisīt asinsrades nomākumu (samazināts leikocītu, trombocītu skaits), sliktu dūšu, vemšanu, ēstgribas zudumu, caureju, vēdersāpes. Bieži sastopamas arī tādas blakusparādības kā organisma atūdeņošanās, reiboņi, miegainība, ožas traucējumi, stomatīts, dermatīts, nagu bojājumu, sausa āda.

Mijiedarbība 
Tādas zāles kā uracils, timidīns, metotreksāts, cisplatīns, leikovorīns, tamoksifēns un citas pretaudzēju zāles pastiprina tegafūra  citostatisko darbību. Uracila efektu uz tegafūra darbību izskaidro ar to, ka tas noslogo uridīndezoksifosforilāzi un līdz ar to palēnina 5-fluoruracila metabolismu, tā nodrošinot ilgstošāku metabolītu koncentrāciju plazmā un audzēja audos, kas sekojoši palielina tā efektivitāti.

Lietojot kopā ar fenitoīnu, var palielināties fenitoīna koncentrācija.

Pārdozēšana 
Tegafūra pārdozēšana izraisa:
 CNS traucējumus, 
 gremošanas trakta darbības traucējumus, 
 hemopoēzes nomākumu (leikopēnija, anēmija).

Specifiska antidota nav un ārstēšana ir simptomātiska.

Jāņem vērā, ka tiek bojātas arī tās fermentu sistēmas, kas nodrošina šo zāļu metabolismu. Organismā uzkrājas tegafūra aktīvie metabolīti, kas pastiprina toksisko iedarbību.

Nākamajos terapijas kursos tegafūrs sliktāk metabolizējas, par to liecina tegafūra ievērojama daudzuma izdalīšanās no organisma nemainītā veidā. Turklāt audzējs kļūst rezistentāks pret tegafūru.

Atsauces

Latvijas izgudrojumi
Pretaudzēju līdzekļi
Tegafūrs ( Tegafur ( SNN ) ) jeb Ftorafūrs ® ir plaši lietots ķīmijterapeitiskais līdzeklis dažādu ļaundabīgu audzēju , īpaši kuņģa , resnās un taisnās zarnas vēža , arī krūts vēža ārstēšanai . Tas ir pretvēža preparāts , kurš ir stabils pret nukleozīdfosforilāžu iedarbību , kas nodrošina tā ilgstošu atrašanos organismā , tādēļ tas ir iedarbīgāks par jau agrāk pazīstamo preparātufluoruracilu un ir arī mazāk toksisks . Tegafūrs labi uzsūcas no kuņģa -zarnu trakta , tāpēc to var lietot kapsulu veidā ambulatoriem slimniekiem , ne tikai injekciju veidā stacionāriem slimniekiem . Latvijā aktīvā viela tegafūrs pazīstams ar nosaukumu Ftorafur ® , kas ir oriģinālpreparāts , AS « Grindeks » pretvēža līdzekļu grupas vadošais medikaments . « Grindeks » strādā pie Ftorafur ® tālākās attīstības atbilstoši jaunākajām atziņām pretvēža terapijā un pasaules farmācijas tendencēm . Vēsture 1960. gados ASV un Šveicē atklātais pretvēža preparātsfluoruracils bija efektīvs , taču ļoti toksisks kuņģa un zarnu traktam . Organiskās sintēzes institūtā ( OSI ) , pielietojot praksē tam laikam progresīvo antimetabolītu koncepciju un kombinējot to ar aktīvās vielas priekšteča ( prodrug ) pieeju , autoru kolektīvam akadēmiķa Solomona Hillera un profesora Marģera Līdakas vadībā pirmo reizi izdevās iegūt ( 2 -tetrahidrofuril ) -5 -fluoruracilu jeb aktīvo vielu tegafūru , un tā sintēzes metodi izstrādāja OSI strādājošā aspirante Regīna Žuka . Jāatzīmē , ka tegafūrs organismā bija ievērojami stabilāks par tā darbīgo metabolītufluoruracilu . Pirmo reizi tegafūrs tika sintezēts gada decembrī ( sakritības pēc veiksmīgā sintēze zinātniecei R. Žukai izdevusies tieši savā dzimšanas dienā ) , taču pilnvērtīga tā iegūšanas tehnoloģija izstrādāta vien divus gadus vēlāk . gadā tegafūrs PSRS tika atļauts lietošanai klīnikā . Tegafūra eksports uz Japānu sākās gadā , bet vēl pēc septiņiem gadiem tegafūrs bija reģistrēts jaupasaules valstīs . 2014. gadā Regīna Žuka par būtisku ieguldījumu pretvēža preparāta tegafūrs radīšanā saņēma Latvijas Zinātņu akadēmijas augstāko apbalvojumu — Lielo medaļu un Borisa un Ināras Teterevu fonda prēmiju . Lietošana Tiek lietots šādu slimību ārstēšanai : kuņģa vēzis , resnās un taisnās zarnas vēzis , krūts vēzis , ādas limfomas , plaušu vēzis . Farmakoloģiskā darbība Farmakodinamiskās īpašības Tegafūrs pieder pie pirimidīnu grupas antimetabolītiem . Tegafūram un tā nātrija sālim piemīt pretaudzēju darbība , pēc bioloģiskām īpašībām atgādinotfluoruracilu . Tegafūru var uzskatīt parfluoruracila transporta formu.fluoruracils organismā rodas , aknu mikrosomālajiem fermentiem aktivējot tegafūru . Metabolīts ilgi cirkulē organismā , tādējādi nodrošinot augstu zāļu efektivitāti . 5-fluoruracila metabolizēšanās procesā tiek izraisīts ļaundabīgo šūnu dalīšanās procesa pārtraukums . Svarīgi uzsvērt , ka tegafūrs rada lielākus biosintēzes traucējumus nekāfluoruracils . Tas norāda , ka tegafūrs darbojas ne tikai kāfluoruracila transporta forma , bet arī pats patstāvīgi . Tegafūra citostatiskā efekta pamatā ir tā spēja iejaukties lēni augošo audzēju šūnu ( ar nelielu proliferāciju ) RNS metabolismā . Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās un izkliede Tegafūra farmakokinētisko īpašību pamatā ir tā augstā lipofilitāte , zāles strauji šķērso bioloģiskās membrānas un izplatās visā organismā , tostarp smadzeņu audos . Tegafūra biopieejamība no gremošanas trakta irreizes lielāka nekāfluoruracilam . Tegafūrs uzsūcas nemainītā veidā . Ievadot iekšķīgi , tā aktīvie metabolīti nonāk asinīs jau pēc5 -1 stundas un maksimālo koncentrāciju cilvēka organismā sasniedzstundu laikā . Tegafūrs ( tā aktīvais metabolīts ) ātri nokļūst audzējā , gremošanas trakta gļotādā , aknās , kaulu smadzenēs un citos audos . Tegafūrs salīdzinājumā arfluoruracilu , lietojot abus iekšķīgi , rada vājāku toksisko iedarbi audos , jo tas veido mazāku aktīvā metabolīta daudzumu nekāfluoruracils . Biotransformācija un eliminācija 5 - fluoruracila izdalīšanās no tegafūra molekulas ir atkarīga no devas lieluma un ievadīšanas veida ; koncentrācija plazmā1-1,0 mg / ml saglabājasstundas , turpretīfluoruracila lietošanas gadījumā šādu koncentrāciju var iegūt tikai ilgstošas infūzijas ceļā . Aktīvā metabolīta – fluoruracila koncentrācija ļaundabīgajā audzējā parasti ir lielāka nekā slimības neskartajās šūnās . To izskaidro ar palielinātu citosola hidrolītisko fermentu daudzumu , kas piedalās tegafūra aktivēšanā līdzfluoruracilam . Turklāt vēža šūnās ir apgrūtinātsfluoruracila katabolisms , kas savukārt sekmē aktīvo metabolītu uzkrāšanos un ilgāku atrašanos audzējā . Tegafūrs izdalās no organisma galvenokārt ar urīnu . Pēcstundām notiek ievērojama aktīvās vielas daudzuma samazināšanās ; līdz ar to iesaka lietot tegafūru arstundu intervālu . Kontrindikācijas Tegafūru nav ieteicams lietot , ja pret to vai pret kādu no tā sastāvdaļām ir paaugstināta jutība , smagi aknu vai nieru darbības traucējumi . Ir nosliece uz hemorāģijām vai ir nomāktas / traucētas asinsrades funkcijas , piemēram , leikopēnija , anēmija , trombocitopēnija . To nedrīkst lietot grūtniecības un zīdīšanas laikā , kā arī bērni un pusaudži . Blakusparādības Tegafūra lietošana var izraisīt asinsrades nomākumu ( samazināts leikocītu , trombocītu skaits ) , sliktu dūšu , vemšanu , ēstgribas zudumu , caureju , vēdersāpes . Bieži sastopamas arī tādas blakusparādības kā organisma atūdeņošanās , reiboņi , miegainība , ožas traucējumi , stomatīts , dermatīts , nagu bojājumu , sausa āda . Mijiedarbība Tādas zāles kā uracils , timidīns , metotreksāts , cisplatīns , leikovorīns , tamoksifēns un citas pretaudzēju zāles pastiprina tegafūra citostatisko darbību . Uracila efektu uz tegafūra darbību izskaidro ar to , ka tas noslogo uridīndezoksifosforilāzi un līdz ar to palēninafluoruracila metabolismu , tā nodrošinot ilgstošāku metabolītu koncentrāciju plazmā un audzēja audos , kas sekojoši palielina tā efektivitāti . Lietojot kopā ar fenitoīnu , var palielināties fenitoīna koncentrācija . Pārdozēšana Tegafūra pārdozēšana izraisa : CNS traucējumus , gremošanas trakta darbības traucējumus , hemopoēzes nomākumu ( leikopēnija , anēmija ) . Specifiska antidota nav un ārstēšana ir simptomātiska . Jāņem vērā , ka tiek bojātas arī tās fermentu sistēmas , kas nodrošina šo zāļu metabolismu . Organismā uzkrājas tegafūra aktīvie metabolīti , kas pastiprina toksisko iedarbību . Nākamajos terapijas kursos tegafūrs sliktāk metabolizējas , par to liecina tegafūra ievērojama daudzuma izdalīšanās no organisma nemainītā veidā . Turklāt audzējs kļūst rezistentāks pret tegafūru . Atsauces Latvijas izgudrojumi Pretaudzēju līdzekļi