The league was again split from 2 groups into 5 groups covering the North of Thailand, North East (Isan) region, Central East Zone, Bangkok central zone and South of Thailand. The league was also renamed as the "Regional League Division 2". 5 group winners would enter a championship round to determine which three teams would gain promotion to the Thai Division 1 League.
ทีมแชมป์และรองแชมป์จาก 5 ภาค (ภาคเหนือ, ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ, กลางและตะวันออก, กรุงเทพและปริมณฑล และใต้) รวมกับทีมอันดับ 3 ที่ดีที่สุด จากลีกภูมิภาคภาคเหนือ ลีกภูมิภาคภาคตะวันออกเฉียงเหนือ หรือลีกภูมิภาคภาคกลางและภาคตะวันออก อีก 2 ทีม รวมเป็น 12 ทีม จะเข้าสู่ลีกภูมิภาค ดิวิชั่น 2 2553 รอบแชมป์เปี้ยนส์ลีก โดยจับฉลากแบ่งกลุ่มเป็น 2 กลุ่ม A และ กลุ่ม B กลุ่มละ 6 ทีมโดยจะแข่งขันกันในระบบเหย้า-เยือน ทีม 2 อันดับแรกจะได้ขึ้นชั้นสู่ไทยลีกดิวิชั่น 1 โดยอัตโนมัติและทีมอันดับที่ 1 ของสายยังได้สิทธิ์เข้าไปชิงแชมป์ดิวิชัน 2 ฤดูกาล 2553 ส่วนทีมอันดับ 2 ของสายมาชิงอันดับ 3 ของลีก