AZD1305
AZD1305 ಒಂದು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಔಷಧಿಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಕಾರ್ಡಿಯಾಕ್ ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಗಳ ನಿರ್ವಹಣೆ ಮತ್ತು ಹಿಮ್ಮುಖಕ್ಕಾಗಿ ತನಿಖೆಯಲ್ಲಿದೆ, ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಕಂಪನ ಮತ್ತು ಬೀಸುವಿಕೆ. ಈ ಸಂಯೋಜಿತ-ಅಯಾನ್ ಚಾನೆಲ್ ಬ್ಲಾಕರ್ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ವಿಳಂಬಿತ-ಸರಿಪಡಿಸುವ ಪೊಟ್ಯಾಸಿಯಮ್ ಪ್ರವಾಹ (ಐ. ಕೆ. ಆರ್), ಎಲ್-ರೀತಿಯ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಪ್ರವಾಹ ಮತ್ತು ಒಳಮುಖ ಸೋಡಿಯಂ ಪ್ರವಾಹವನ್ನು (ಐ. ಎನ್. ಎ) ವೇಗವಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ವಿಟ್ರೊ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ತೋರಿಸಿವೆ. ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಕಂಪನವು (ಎಎಫ್) ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಆರ್ಹೆಥ್ಮಿಯಾದ ಒಂದು ರೂಪವಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಮೂಲಕ ನಡೆಸಲಾಗುವ ಅಸ್ತವ್ಯಸ್ತಗೊಂಡ ಮತ್ತು ತ್ವರಿತ ಕ್ರಿಯೆಯ ಅಪೊಟೆನ್ಷಿಯಲ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಉದ್ಭವಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಅನಿಯಮಿತ ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಸಂಕೋಚನಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಎಎಫ್ಗೆ ಕಾರಣಗಳಲ್ಲಿ ಅಧಿಕ ರಕ್ತದೊತ್ತಡ, ಕಾರ್ಡಿಯೊಮಿಯೊಪತಿಗಳು, ಆಲ್ಕೋಹಾಲ್ ಸೇವನೆ, ವೈರಲ್ ಸೋಂಕುಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ಲೀಪ್ ಅಪ್ನಿಯಾ ಸೇರಿವೆ, ಇದು ಡಿಪೋಲರೈಸೇಶನ್ಗಳ (ಇಎಡಿಗಳು) ನಂತರದ ಆರಂಭಿಕ ಸಂಭವವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ಎಎಫ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಇ. ಎ. ಡಿ. ಯು ಅಸಹಜ ವಿಧ್ರುವೀಕರಣವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸಾಮಾನ್ಯ ವಿಧ್ರುವೀಕರಣವು ಪೂರ್ಣಗೊಳ್ಳುವ ಮೊದಲು ಹೃದಯದ ಮಯೋಸೈಟ್ಗಳಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸುವ ಕ್ರಿಯಾಶೀಲ ಸಂಭಾವ್ಯ ಆವರ್ತನದ ಹೆಚ್ಚಳವಾಗಿದೆ. ಕಾರ್ಯವಿಧಾನ AZD1305 ಮಾನವ ಈಥರ್-ಎ-ಗೋ-ಗೋ-ಸಂಬಂಧಿತ ಜೀನ್ (ಎಚ್ಇಆರ್ಜಿ) ಪೊಟ್ಯಾಸಿಯಮ್ ಚಾನೆಲ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಕ್ಲಾಸ್ III ಆಂಟಿ-ಆರ್ರಿದಮಿಕ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಎಚ್ಇಆರ್ಜಿ ಪೊಟ್ಯಾಸಿಯಮ್ ಅಯಾನ್ ಚಾನೆಲ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ರಚನೆಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುತ್ತದೆ, ಇದು ತ್ವರಿತವಾಗಿ ವಿಳಂಬವಾಗುವ ಸರಿಪಡಿಸುವ ಪೊಟ್ಯಾಸಿಯಮ್ ಪ್ರವಾಹದ ವಹನಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಈ ಪ್ರವಾಹವನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುವುದರಿಂದ ಆಕ್ಷನ್ ಪೊಟೆನ್ಷಿಯಲ್ ಅವಧಿಯನ್ನು (ಎಪಿಡಿ) ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, ವಕ್ರೀಕಾರಕ ಅವಧಿಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಕುಹರಗಳು ಮತ್ತು ಹೃತ್ಕರ್ಣಗಳಲ್ಲಿನ ಹೃದಯದ ಮಯೋಸೈಟ್ಗಳ ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣವನ್ನು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ವಿಳಂಬವಾದ ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣಗಳು ಇ. ಎ. ಡಿ. ಗೆ ಒಳಗಾಗುವ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತವೆ. AZD 1305 ಸಹ ಗರಿಷ್ಠ (Inapeak) ಮತ್ತು ಕೊನೆಯ ಸೋಡಿಯಂ ಪ್ರವಾಹವನ್ನು (Inalate) ತಗ್ಗಿಸುವ ಮೂಲಕ ವೋಲ್ಟೇಜ್ ಗೇಟೆಡ್ ಸೋಡಿಯಂ ಚಾನೆಲ್ಗಳ (Nav1.5) ಮೇಲೆ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ, ಆದಾಗ್ಯೂ ನಂತರದ ಪ್ರವಾಹವು ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರಬಲವಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲ್ಪಡುತ್ತದೆ. AZD1305 ನಿಂದ ಐ. ಎನ್. ಎಲೇಟ್ಅನ್ನು ತೀವ್ರಗೊಳಿಸುವುದು ಏಕಾಗ್ರತೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ವಿಧ್ರುವೀಕರಣದ ಇಳಿಜಾರನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣವನ್ನು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. AZD1305 ನಿಂದ INalate ದಿಗ್ಬಂಧನವು ಸೋಡಿಯಂ ಚಾನೆಲ್ ಪ್ರಚೋದನೆಯ ಮಿತಿಯನ್ನು ತಗ್ಗಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಎಪಿಡಿಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಇ. ಎ. ಡಿ. ಮತ್ತು ಟೋರ್ಸೇಡ್ ಡಿ ಪಾಯಿಂಟ್ಸ್ (ಟಿ. ಡಿ. ಪಿ.) ಸೇರಿದಂತೆ ಹೃದಯದಲ್ಲಿ ಆರ್ಹೆದಮಿಕ್ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುವಂತಹ ಐ. ಕೆ. ಆರ್. ನಿರ್ಬಂಧವು ಎ. ಪಿ. ಡಿ. ಯ ಮಿತಿಮೀರಿದ ದೀರ್ಘಾವಧಿಯನ್ನು ಮತ್ತು ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣದ ಅಸ್ಥಿರತೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಐ. ಕೆ. ಆರ್. ದಿಗ್ಬಂಧನದ ಅಡಿಯಲ್ಲಿ ಉಚ್ಚರಿಸಲಾಗುವ ಐ. ಎನ್. ಏ. ಎಲ್. ಏ. ಟಿ. ಯು ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣದ ವ್ಯತ್ಯಾಸವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ಆರ್ಹೆತ್ಮಿಯಾಗಳ ಬೆಳವಣಿಗೆಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡಬಹುದು. ಐಎನಾಲೇಟ್ನ ಎಝೆಡ್ಡಿ1305 ದಿಗ್ಬಂಧನವು ಐಕೆಆರ್-ದಿಗ್ಬಂಧನ ಪ್ರೇರಿತ ಎಪಿಡಿ ಅಸ್ಥಿರತೆ, ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣದ ದುರ್ಬಲತೆ ಮತ್ತು ಬೀಟ್-ಟು-ಬೀಟ್ ಎಪಿಡಿಯಲ್ಲಿ ವ್ಯತ್ಯಾಸವನ್ನು ಮಾಡ್ಯುಲೇಟ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ವಿವೊ ಮತ್ತು ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಅಧ್ಯಯನಗಳಲ್ಲಿ, ಹೃತ್ಕರ್ಣ ಮತ್ತು ಕುಹರದ ಮೈಯೋಸೈಟ್ಗಳಲ್ಲಿ AZD1305 ನಿಂದ INA ಮತ್ತು IKr ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವುದು ಹೆಚ್ಚು ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದೆ. AZD1305 ನ ಈ ಹೃತ್ಕರ್ಣ-ಆಯ್ದ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ವಕ್ರೀಕಾರಕ ಅವಧಿಯನ್ನು (ERF) ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಮೈಯೋಸೈಟ್ಗಳಲ್ಲಿ ಪೋಸ್ಟ್-ರಿಪೋಲರೈಸೇಶನ್ ವಕ್ರೀಭವನವನ್ನು (PRR) ಪ್ರೇರೇಪಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಹೃತ್ಕರ್ಣದ ಕಂಪನವನ್ನು ನಿಗ್ರಹಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಎಎಫ್ ಮತ್ತು ಟಿಡಿಪಿಯನ್ನು ಎಲ್-ರೀತಿಯ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಚಾನೆಲ್ ಹೈಪರ್ಆಕ್ಟಿವಿಟಿ ಮತ್ತು ಸಾರ್ಕೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ನಿಂದ ಹೆಚ್ಚಿದ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಬಿಡುಗಡೆಯಿಂದ ಪ್ರೇರೇಪಿಸಬಹುದು. ಎಲ್-ರೀತಿಯ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಪ್ರವಾಹವನ್ನು ಎ. ಜೆಡ್. ಡಿ 1305 ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿನ ಅಂತರ್ಜೀವಕೋಶದ ಏರಿಕೆ ಮತ್ತು ಇ. ಎ. ಡಿ. ಗಳನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸುವ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಆಂದೋಲನಗಳನ್ನು ನಿಗ್ರಹಿಸುತ್ತದೆ. ಐ. ಎನ್. ಎ., ಐ. ಕೆ. ಆರ್., ಮತ್ತು ಎಲ್-ರೀತಿಯ ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಪ್ರವಾಹದ ಸಂಯೋಜಿತ ಬ್ಲಾಕ್, ಐ. ಕೆ. ಆರ್. ದಿಗ್ಬಂಧನಕ್ಕೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಎ. ಜೆಡ್. ಡಿ1305ರ ಆಂಟಿ-ಆರ್ರಿದಮಿಕ್ ಸಾಮರ್ಥ್ಯಕ್ಕೆ ಪ್ರಮುಖವಾಗಿದೆ. ಪ್ರಯೋಜನಗಳು ಎಎಫ್ ನಿರ್ವಹಣೆಗೆ ಬಳಸಲಾಗುವ ಆಂಟಿ-ಆರ್ರಿತಮಿಕ್ ಏಜೆಂಟ್ಗಳು (ಎಎಡಿ) ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ವೆಂಟ್ರಿಕ್ಯುಲರ್ ಪ್ರೊ-ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುವ ಅಪಾಯದೊಂದಿಗೆ ಇರುತ್ತವೆ, ಏಕೆಂದರೆ ಅವು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಒಂದೇ ಅಯಾನು ಚಾನೆಲ್ ಅನ್ನು (ಅಂದರೆ, ಡೋಫಿಲ್ಟೈಡ್) ಗುರಿಯಾಗಿಸಲು ಸೀಮಿತವಾಗಿರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಹೃದಯದಾದ್ಯಂತ ಏಕರೂಪದ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. AZD1305 ಒಂದು ಹೃತ್ಕರ್ಣ-ಆಯ್ದ AAD ಮತ್ತು ಸಂಯೋಜಿತ ಅಯಾನು ಚಾನೆಲ್ ಬ್ಲಾಕರ್ ಆಗಿರುವ ಪ್ರಯೋಜನವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ, ಇದು EAD, ಮರುಧ್ರುವೀಕರಣ ಪ್ರಸರಣ ಮತ್ತು ವೆಂಟ್ರಿಕ್ಯುಲರ್ ಪ್ರೊ-ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಗಳ ವಿರುದ್ಧ ರಕ್ಷಣೆ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಅದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, AZD1305 ಎಎಫ್ ಅನ್ನು ಸುರಕ್ಷಿತ ಮತ್ತು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ನಿಗ್ರಹಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಭವಿಷ್ಯದಲ್ಲಿ ಸೂಕ್ತವಾದ ಮೊದಲ-ಸಾಲಿನ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಆಯ್ಕೆಯಾಗಿರಬಹುದು. ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯ ಮೇಲೆ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವ ಔಷಧಗಳು ಟರ್ಟ್-ಬ್ಯುಟೈಲ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು