Staurosporine
ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ (ಪ್ರತಿಜೀವಕ ಎಎಮ್-2282 ಅಥವಾ ಎಸ್ಟಿಎಸ್) ಒಂದು ನೈಸರ್ಗಿಕ ಉತ್ಪನ್ನವಾಗಿದ್ದು, ಇದನ್ನು ಮೂಲತಃ 1977ರಲ್ಲಿ ಸ್ಟ್ರೆಪ್ಟೊಮೈಸಿಸ್ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೋರಿಯಸ್ ಎಂಬ ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾದಿಂದ ಪ್ರತ್ಯೇಕಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ರೀತಿಯ ಬಿಸ್-ಇಂಡೋಲ್ ರಾಸಾಯನಿಕ ರಚನೆಯೊಂದಿಗೆ ಪ್ರತ್ಯೇಕಿಸಲ್ಪಟ್ಟ 50ಕ್ಕೂ ಹೆಚ್ಚು ಆಲ್ಕಲಾಯ್ಡ್ಗಳಲ್ಲಿ ಇದು ಮೊದಲನೆಯದು. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ನ ರಾಸಾಯನಿಕ ರಚನೆಯನ್ನು 1994 ರಲ್ಲಿ ಒಂದೇ ಸ್ಫಟಿಕದ ಕ್ಷ-ಕಿರಣ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆ ಮತ್ತು ಅದೇ ವಿಧಾನದಿಂದ ಸಂಪೂರ್ಣ ಸ್ಟೀರಿಯೋಕೆಮಿಕಲ್ ಸಂರಚನೆಯಿಂದ ಸ್ಪಷ್ಟಪಡಿಸಲಾಯಿತು. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಶಿಲೀಂಧ್ರ-ವಿರೋಧಿಗಳಿಂದ ಹಿಡಿದು ಅಧಿಕ ರಕ್ತದೊತ್ತಡ-ವಿರೋಧಿ ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. ಈ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳಲ್ಲಿನ ಆಸಕ್ತಿಯು ರಸಾಯನಶಾಸ್ತ್ರ ಮತ್ತು ಜೀವಶಾಸ್ತ್ರದಲ್ಲಿ ದೊಡ್ಡ ತನಿಖಾ ಪ್ರಯತ್ನ ಮತ್ತು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್-ವಿರೋಧಿ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯದ ಆವಿಷ್ಕಾರಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳು ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ನ ಮುಖ್ಯ ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ಕೈನೇಸ್ಗೆ ಎಟಿಪಿ ಬಂಧನವನ್ನು ತಡೆಗಟ್ಟುವ ಮೂಲಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಕೈನೇಸ್ನಲ್ಲಿರುವ ಎಟಿಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ಗೆ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ನ ಬಲವಾದ ಆಕರ್ಷಣೆಯ ಮೂಲಕ ಇದನ್ನು ಸಾಧಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಒಂದು ಮೂಲಮಾದರಿಯ ಎಟಿಪಿ-ಸ್ಪರ್ಧಾತ್ಮಕ ಕೈನೇಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಅನೇಕ ಕೈನೇಸ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೂ ಕಡಿಮೆ ಆಯ್ಕೆಯೊಂದಿಗೆ. ಕೈನೇಸ್ ಪಾಕೆಟ್ಗಳ ರಚನಾತ್ಮಕ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ಗೆ ಅವುಗಳ ಸಾಪೇಕ್ಷ ಸ್ಥಾನಗಳಲ್ಲಿ ಸಂರಕ್ಷಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿರುವ ಮುಖ್ಯ ಸರಪಳಿ ಪರಮಾಣುಗಳು ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಸ್ವಚ್ಛಂದತೆಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುತ್ತವೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ. ನಿರ್ದಿಷ್ಟತೆಯ ಈ ಕೊರತೆಯು ಅದರ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಬಳಕೆಯನ್ನು ತಡೆಗಟ್ಟಿದೆ, ಆದರೆ ಇದನ್ನು ಮೌಲ್ಯಯುತವಾದ ಸಂಶೋಧನಾ ಸಾಧನವನ್ನಾಗಿ ಮಾಡಿದೆ. ಸಂಶೋಧನೆಯಲ್ಲಿ, ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಲು ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅನ್ನು ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಹೇಗೆ ಮಧ್ಯಸ್ಥಿಕೆ ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂಬುದರ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳಲಾಗಿಲ್ಲ. ಕ್ಯಾಸ್ಪೇಸ್-3 ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಮೂಲಕ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಕಡಿಮೆ ಸಾಂದ್ರತೆಯಲ್ಲಿ, ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರಕಾರವನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ, ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಜಿ1 ಅಥವಾ ಜೀವಕೋಶದ ಚಕ್ರದ ಜಿ2 ಹಂತದಲ್ಲಿ ಜೀವಕೋಶಗಳನ್ನು ಬಂಧಿಸುವ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಜೀವಕೋಶದ ಚಕ್ರದ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ. ರಸಾಯನಶಾಸ್ತ್ರದ ಕುಟುಂಬವಾದ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಒಂದು ಇಂಡೋಲೋಕಾರ್ಬಜೋಲ್ ಆಗಿದೆ. ಇದು ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಪ್ರತ್ಯೇಕವಾಗಿರುವ ಇಂಡೋಲೋಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳ ಗುಂಪಿಗೆ ಸೇರಿದೆಃ ಇಂಡೋಲೋ (2,3-ಎ) ಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳು. ಇವುಗಳಲ್ಲಿ, ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ ಉಪಗುಂಪಿನೊಳಗೆ ಬರುತ್ತದೆ, ಇದನ್ನು ಇಂಡೋಲೋ (2,3-ಎ) ಪೈರೋಲ್ (3,4-ಸಿ) ಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ಇವು ಎರಡು ವರ್ಗಗಳಾಗಿ ವಿಂಗಡಿಸಲಾಗಿದೆ-ಹ್ಯಾಲೊಜೆನೇಟೆಡ್ (ಕ್ಲೋರಿನೇಟೆಡ್) ಮತ್ತು ನಾನ್-ಹ್ಯಾಲೊಜೆನೇಟೆಡ್. ಹ್ಯಾಲೊಜೆನೇಟೆಡ್ ಇಂಡೋಲೋ (2,3-ಎ) ಪೈರೋಲ್ (3,4-ಸಿ) ಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳು β-ಗ್ಲೈಕೋಸಿಡಿಕ್ ಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಕೇವಲ ಒಂದು ಇಂಡೋಲ್ ಸಾರಜನಕದೊಂದಿಗೆ ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಆಕ್ಸಿಡೀಕರಿಸಿದ ಸಿ-7 ಇಂಗಾಲವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಹಾಲೊಜೆನೇಟೆಡ್ ಅಲ್ಲದ ಇಂಡೋಲೋ (2,3-ಎ) ಪೈರೋಲ್ (3,4-ಸಿ) ಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳು ಇಂಡೋಲ್ ನೈಟ್ರೋಜೆನ್ಗಳನ್ನು ಗ್ಲೈಕೋಸೈಲೇಟೆಡ್ ಮತ್ತು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಕಡಿಮೆಯಾದ ಸಿ-7 ಇಂಗಾಲವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಹಾಲೋಜನೀಕರಿಸದ ವರ್ಗದಲ್ಲಿದೆ. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಎಂಬುದು ಹೊಸ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಮಿಡೊಸ್ಟಾರಿನ್ (ಪಿಕೆಸಿ412) ನ ಪೂರ್ವಗಾಮಿಯಾಗಿದೆ. ಮಿಡೊಸ್ಟೋರಿನ್ ಜೊತೆಗೆ, ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅನ್ನು ಕೆ252ಸಿ (ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅಗ್ಲೈಕೋನ್ ಎಂದೂ ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ) ನ ವಾಣಿಜ್ಯ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಆರಂಭಿಕ ವಸ್ತುವಾಗಿಯೂ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ನೈಸರ್ಗಿಕ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಮಾರ್ಗದಲ್ಲಿ, ಕೆ252ಸಿ ಎಂಬುದು ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ನ ಪೂರ್ವಸೂಚಕವಾಗಿದೆ. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ನ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಅಮೈನೊ ಆಮ್ಲ ಎಲ್-ಟ್ರಿಪ್ಟೊಫಾನ್ನೊಂದಿಗೆ ಅದರ ಝ್ವಿಟೇರಿಯೋನಿಕ್ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಪ್ರಾರಂಭವಾಗುತ್ತದೆ. ಟ್ರಿಪ್ಟೋಫಾನ್ ಅನ್ನು ಎಲ್-ಅಮಿನೊ ಆಸಿಡ್ ಆಕ್ಸಿಡೇಸ್ (ಇದು ಎಫ್ಎಡಿ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿರಬಹುದು) ಎಂಜೈಮ್ ಸ್ಟಾವೊ ಮೂಲಕ ಐಮೈನ್ ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. 2 ಐಮೈನ್ ಅಣುಗಳ ನಡುವಿನ ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ ಉತ್ಪನ್ನವೆಂದು ಪ್ರಸ್ತಾಪಿಸಲಾದ ಲಕ್ಷಣರಹಿತ ಮಧ್ಯಂತರವನ್ನು ರೂಪಿಸಲು ಐಮೈನ್ ಅನ್ನು ಸ್ಟ್ಯಾಡಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಕ್ರೊಮೊಪೈರೊಲಿಕ್ ಆಮ್ಲವು ವೈಓಇ ನಷ್ಟವಾದ ನಂತರ ಈ ಮಧ್ಯಂತರದಿಂದ ರೂಪುಗೊಂಡ ಅಣುವಾಗಿದೆ (ಇದನ್ನು ವಯೋಲೇಸಿನ್ನ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ-ಈ ಮಾರ್ಗದಲ್ಲಿ ಶಾಖೆಯ ಬಿಂದುವಿನಿಂದ ರೂಪುಗೊಂಡ ನೈಸರ್ಗಿಕ ಉತ್ಪನ್ನವು ರೆಬೆಕಾಮೈಸಿನ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸಲು ವಿಭಜನೆಯಾಗುತ್ತದೆ. ಸೈಟೋಕ್ರೋಮ್ P450 ಕಿಣ್ವವು ಆರೊಮ್ಯಾಟಿಕ್ ರಿಂಗ್ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯನ್ನು ರೂಪಿಸಲು ವೇಗವರ್ಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾದ ಆರಿಲ್ ಆರಿಲ್ ಜೋಡಣೆ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ. ಇದರ ನಂತರ ಇಂಡೋಲ್ ನೈಟ್ರೋಜೆನ್ಗಳ ನಡುವಿನ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಫಿಲಿಕ್ ದಾಳಿಯು ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ನಂತರ ಸ್ಟ್ಯಾಸಿಯ ಸಹಾಯದಿಂದ ಡೀಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲೇಷನ್ ಪ್ರತ್ಯೇಕವಾಗಿ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅಗ್ಲೈಕೋನ್ ಅಥವಾ ಕೆ252ಸಿ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. ಗ್ಲುಕೋಸ್ ಅನ್ನು ಸ್ಟ್ಯಾ/ಬಿ/ಇ/ಜೆ/ಐ/ಕೆ ಮೂಲಕ ಎನ್ಟಿಪಿ-ಎಲ್-ರಿಸ್ಟೊಅಮೈನ್ ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ನಂತರ ಇದನ್ನು ಸ್ಟ್ಯಾಜಿ ಮೂಲಕ 1 ಇಂಡೋಲ್ ಎನ್ ನಲ್ಲಿ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅಗ್ಲೈಕೋನ್ಗೆ ಸೇರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಸ್ಟಾನ್ ಕಿಣ್ವವು ಸಕ್ಕರೆಯನ್ನು 2ನೇ ಇಂಡೋಲ್ ಸಾರಜನಕಕ್ಕೆ ಸೇರಿಸುವ ಮೂಲಕ ಅದನ್ನು ಪ್ರತಿಕೂಲವಾದ ಸಂರಚನೆಯಾಗಿ ಮಧ್ಯವರ್ತಿಯಾದ ಒ-ಡೆಮೆಥೈಲ್-ಎನ್-ಡೆಮೆಥೈಲ್-ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. ಕೊನೆಯದಾಗಿ, ಸ್ಟಾಮಾದಿಂದ 4 'ಅಮೈನ್ನ ಒ-ಮಿಥೈಲೇಶನ್ ಮತ್ತು ಸ್ಟಾಂಬಿಯಿಂದ 3'-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಯ ಎನ್-ಮಿಥೈಲೇಶನ್ ಸ್ಟಾರೋಸ್ಪೋರಿನ್ ರಚನೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಬಳಕೆಯಲ್ಲಿ ಸಂಶೋಧನೆ ಲಿಪೊಸೋಮ್ ನ್ಯಾನೊಪರ್ಟಿಕಲ್ನಲ್ಲಿ ಸುತ್ತುವರಿದಾಗ, ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ವಿಷಕಾರಿ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳಿಲ್ಲದೆ ಮೌಸ್ ಮಾದರಿಯಲ್ಲಿ ವಿವೊದಲ್ಲಿನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳನ್ನು ನಿಗ್ರಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ, ಇದು ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಪೊಪ್ಟೋಟಿಕ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ವಿರೋಧಿ ಔಷಧಿಯಾಗಿ ಅದರ ಬಳಕೆಯನ್ನು ನಿಷೇಧಿಸಿದೆ. ಯುಸಿ ಸ್ಯಾನ್ ಡಿಯಾಗೋ ಮೂರ್ಸ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಸೆಂಟರ್ನಲ್ಲಿನ ಸಂಶೋಧಕರು ಜೀವಕೋಶಗಳ ಪಿಹೆಚ್ ಪರಿಸರವನ್ನು ಕುಶಲತೆಯಿಂದ ನಿರ್ವಹಿಸುವ ಮೂಲಕ ಹೆಚ್ಚಿನ ಔಷಧ-ಲೋಡಿಂಗ್ ದಕ್ಷತೆಯ ಪ್ಲಾಟ್ಫಾರ್ಮ್ ತಂತ್ರಜ್ಞಾನವನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಮೌಸ್ ಗ್ಲಿಯೊಬ್ಲಾಸ್ಟೋಮಾ ಮಾದರಿಗೆ ಚುಚ್ಚಿದಾಗ, ಫ್ಲೋರೊಸೆನ್ಸ್ ದೃಢೀಕರಣದ ಮೂಲಕ ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ ಪ್ರಾಥಮಿಕವಾಗಿ ಗೆಡ್ಡೆಯಲ್ಲಿ ಸಂಗ್ರಹವಾಗುವುದು ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ, ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ವಿಷತ್ವದ ಸೂಚಕವಾದ ಫ್ರೀ ಕಾಂಪೌಂಡ್ನೊಂದಿಗೆ ನಿರ್ವಹಿಸಲಾದ ನಿಯಂತ್ರಣ ಇಲಿಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಇಲಿಗಳು ತೂಕ ನಷ್ಟವನ್ನು ಅನುಭವಿಸಲಿಲ್ಲ. ಸ್ಟೌರೊಸ್ಪೊರಿನ್ K252a ಸ್ಟೌಪ್ರಿಮೈಡ್ ಮಿಡೊಸ್ಟೌರಿನ್ ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಲ್ ಆಲ್ಕಲಾಯ್ಡ್ಸ್ ಆಂಟಿಬಯೋಟಿಕ್ಸ್ ಗಾಮಾ-ಲ್ಯಾಕ್ಟಮ್ಗಳು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಇಂಡೋಲೋಕಾರ್ಬಜೋಲ್ಗಳಿಗೆ ನಿಕಟ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿರುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಪಟ್ಟಿ