Exonic splicing silencer
ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಲೆನ್ಸರ್ (ಇಎಸ್ಎಸ್) ಎಂಬುದು ಎಕ್ಸಾನ್ನ ಒಂದು ಸಣ್ಣ ಪ್ರದೇಶವಾಗಿದೆ (ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ 4-18 ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ಗಳು) ಮತ್ತು ಇದು ಸಿಸ್-ನಿಯಂತ್ರಕ ಅಂಶವಾಗಿದೆ. ಎಫ್. ಎ. ಎಸ್.-ಹೆಕ್ಸ್3 ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುವ 103 ಹೆಕ್ಸಾನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ಗಳ ಒಂದು ಸಮೂಹವು ಇ. ಎಸ್. ಎಸ್. ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ ಹೇರಳವಾಗಿ ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ. ಇ. ಎಸ್. ಎಸ್. ಗಳು ಪೂರ್ವ-ಎಂ. ಆರ್. ಎನ್. ಎ. ಯ ವಿಭಜನೆಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತವೆ ಅಥವಾ ಮೌನಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ರಚನಾತ್ಮಕ ಮತ್ತು ಪರ್ಯಾಯ ವಿಭಜನೆಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುತ್ತವೆ. ಸೈಲೆನ್ಸಿಂಗ್ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೊರಹೊಮ್ಮಿಸಲು, ಇಎಸ್ಎಸ್ಗಳು ಕೋರ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಯಂತ್ರೋಪಕರಣಗಳ ಮೇಲೆ ನಕಾರಾತ್ಮಕ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ನೇಮಿಸಿಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ. ಕ್ರಿಯೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನ ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಲೆನ್ಸರ್ಗಳು ಪೂರ್ವ-ಎಮ್ಆರ್ಎನ್ಎ ಎಳೆಗಳ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುವ ಮೂಲಕ ಅಥವಾ ಎಕ್ಸಾನ್ ಸ್ಕಿಪ್ಪಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುವ ಮೂಲಕ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತವೆ. ಸಿಂಗಲ್ ಸ್ಟ್ರ್ಯಾಂಡೆಡ್ ಪ್ರಿ-ಎಮ್ಆರ್ಎನ್ಎ ಅಣುಗಳು ಅನುವಾದಗೊಳ್ಳಲು ಅವುಗಳ ಇಂಟ್ರೋನಿಕ್ ಮತ್ತು ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಪ್ರದೇಶಗಳನ್ನು ಜೋಡಿಸಬೇಕಾಗುತ್ತದೆ. ಎಸ್. ಎನ್. ಆರ್. ಎನ್. ಪಿ. ಗಳು, ಯು1 ಮತ್ತು ಯು2 ನಂತಹ ಕೋರ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸಂಕೀರ್ಣದ ಘಟಕಗಳೊಂದಿಗೆ ಮಧ್ಯಪ್ರವೇಶಿಸುವ ಮೂಲಕ ಇ. ಎಸ್. ಎಸ್. ಗಳು ತಮ್ಮ ಪಕ್ಕದಲ್ಲಿರುವ ಸ್ಪ್ಲೈಸ್ ತಾಣಗಳನ್ನು ಮೌನಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ. ಇದು ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ನ ಮೇಲೆ ನಕಾರಾತ್ಮಕ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಯಂತ್ರೋಪಕರಣಗಳಿಗೆ ನೇಮಿಸಿಕೊಳ್ಳಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಇ. ಎಸ್. ಎಸ್. ಗಳು ನಾಲ್ಕು ಸಾಮಾನ್ಯ ಪಾತ್ರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆಃ ಎಕ್ಸಾನ್ ಸೇರ್ಪಡೆಯನ್ನು ತಡೆಯುವುದು ಇಂಟ್ರಾನ್ ಧಾರಣವನ್ನು ತಡೆಯುವುದು ಪರ್ಯಾಯ 5 'ಸ್ಪ್ಲೈಸ್ ಸೈಟ್ ಬಳಕೆಯನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುವುದು ಪರ್ಯಾಯ 3' ಸ್ಪ್ಲೈಸ್ ಸೈಟ್ ಬಳಕೆಯನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುವುದು ಆನುವಂಶಿಕ ಕಾಯಿಲೆಗಳಲ್ಲಿ ಪಾತ್ರ ಮಯೋಟೋನಿಕ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿ ಮಯೋಟೋನಿಕ್ ಡಿಸ್ಟ್ರೋಫಿ (ಎಮ್ಡಿ) ಡಿ. ಎಂ. ಪಿ. ಕೆ ಜೀನ್ನಲ್ಲಿ ಅಸ್ಥಿರ ಸಿಟಿಜಿ ಟ್ರಿಪ್ಲೆಟ್ ವಿಸ್ತರಣೆಯನ್ನು ಆನುವಂಶಿಕವಾಗಿ ಪಡೆಯುವುದರಿಂದ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ. ಆರೋಗ್ಯಕರ ಜೀನೋಟೈಪ್ಗಳಲ್ಲಿ ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ ಎಂಆರ್ಎನ್ಎ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಕ್ರಿಪ್ಟ್ನ ಎರಡು ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ಗಳು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿವೆ. ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ ಐಆರ್-ಎ ಎಕ್ಸಾನ್ 11 ಅನ್ನು ಹೊಂದಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಸರ್ವತ್ರವಾಗಿ ವ್ಯಕ್ತವಾಗುತ್ತದೆ. ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ ಐಆರ್-ಬಿ ಎಕ್ಸಾನ್ 11 ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಇದು ಯಕೃತ್ತು, ಸ್ನಾಯುಗಳು, ಮೂತ್ರಪಿಂಡ ಮತ್ತು ಅಡಿಪೋಸೈಟ್ಗಳ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ವ್ಯಕ್ತವಾಗುತ್ತದೆ. ಎಮ್ಡಿ ಹೊಂದಿರುವ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ, ಐಆರ್-ಎ ಅನ್ನು ಅಸ್ಥಿಪಂಜರದ ಸ್ನಾಯುಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರಮಾಣದಲ್ಲಿ ನಿಯಂತ್ರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ರೋಗದ ಫಿನೋಟೈಪ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಇಎಸ್ಎಸ್ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ ಅನುಕ್ರಮವು ಇಂಟ್ರಾನ್ 10 ರೊಳಗೆ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿದೆ ಮತ್ತು ಎಕ್ಸಾನ್ 11 ರ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಮೌನಗೊಳಿಸಲು ಸಿಯುಜಿ ಟ್ರಿಪ್ಲೆಟ್ ರಿಪೀಟ್ನ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿದೆ. ಎಕ್ಸಾನ್ 11 ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಮೌನಗೊಳಿಸುವುದರಿಂದ ಐಆರ್-ಎ ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ನ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರತಿಲೇಖನಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಸಿ. ಎಫ್. ಟಿ. ಆರ್ ವಂಶವಾಹಿಯಲ್ಲಿನ ಸಿಸ್ಟಿಕ್ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಸಿಸ್ಟಿಕ್ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ. ಸಿಎಫ್ಟಿಆರ್ ಪೂರ್ವ-ಎಂಆರ್ಎನ್ಎಯಲ್ಲಿ ಒಂದು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ರೂಪಾಂತರವು ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಎಕ್ಸಾನ್ 9 ಅನ್ನು ಹೊರಗಿಡಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಈ ಎಕ್ಸಾನ್ ಇಲ್ಲದ ಎಂಆರ್ಎನ್ಎ ಮೊಟಕುಗೊಂಡ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಮಡಿಸುತ್ತದೆ (ರೂಪಾಂತರದಿಂದ ಚಿಕ್ಕದಾದ ಪ್ರೋಟೀನ್). ಎಕ್ಸಾನ್ 9 ರ ಹೊರಗಿಡುವಿಕೆಯು ಟಿ. ಜಿ ಪುನರಾವರ್ತನೆಗಳು ಮತ್ತು ಟಿ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ಗಳ ವಿಸ್ತರಣೆಗಳೊಂದಿಗೆ ಪಾಲಿಮಾರ್ಫಿಕ್ ಲೋಕಸ್ನಿಂದ ಮಧ್ಯಸ್ಥಿಕೆ ವಹಿಸುತ್ತದೆ-ಇದನ್ನು (ಟಿಜಿ) ಎಂಟಿ (ಎನ್) ಎಂದು ಸಂಕ್ಷಿಪ್ತಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಲೋಕಸ್ ಎಕ್ಸಾನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಲೆನ್ಸರ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ಎಕ್ಸಾನ್ 9 ಸ್ಪ್ಲೈಸ್ ಸೈಟ್ನ (ಸೈಟ್ 3ಸಿ) ಮೇಲ್ಭಾಗದಲ್ಲಿದೆ. ಮೌನವು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಖ್ಯೆಯ ಟಿ. ಜಿ ಪುನರಾವರ್ತನೆಗಳು ಮತ್ತು ಟಿ ಪುನರಾವರ್ತನೆಗಳ (ಟಿ ಟ್ರ್ಯಾಕ್ಟ್ಗಳು) ಕಡಿಮೆಯಾದ ವಿಸ್ತರಣೆಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದೆ. ಈ ಎರಡೂ ಅಂಶಗಳ ಸಂಯೋಜನೆಯು ಎಕ್ಸಾನ್ ಸ್ಕಿಪಿಂಗ್ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಲೆನ್ಸರ್ (TG) mT (n) ನಿಂದ ನೇಮಕಗೊಂಡ ನಂತರ ಎಕ್ಸಾನ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಟ್ ಅನ್ನು ದೈಹಿಕವಾಗಿ ಮೌನಗೊಳಿಸಲು TDP-43 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಟಿ. ಡಿ. ಪಿ-43 ಡಿಎನ್ಎ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಮತ್ತು ರೆಪ್ರೆಸರ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ಟಿಜಿ ರಿಪೀಟ್ಗೆ ಬಂಧಿಸಿ ಎಕ್ಸಾನ್ 9 ಸ್ಕಿಪಿಂಗ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಟಿ ಟ್ರ್ಯಾಕ್ಟ್ಗಳ ಪಾತ್ರವನ್ನು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳಲಾಗಿಲ್ಲ. ಬೆನ್ನುಮೂಳೆಯ ಸ್ನಾಯುವಿನ ಕ್ಷೀಣತೆಯು ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 1 ವಂಶವಾಹಿಯ ಏಕರೂಪದ ನಷ್ಟದಿಂದ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ. ಮಾನವರು ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. (ಸರ್ವೈವಲ್ ಮೋಟಾರ್ ನ್ಯೂರಾನ್) ಜೀನ್ನ ಎರಡು ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದಾರೆ, ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 1 ಮತ್ತು ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 2. ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 1 ವಂಶವಾಹಿಯು ಸಂಪೂರ್ಣ ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 2 ಎಕ್ಸಾನ್ 7 ಇಲ್ಲದೆ ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಮೊಟಕುಗೊಂಡ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ರೋಗದ ಫಿನೋಟೈಪ್ಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುವ ಇಎಸ್ಎಸ್ ಯು ಯುಎಜಿಎಸಿಎ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ ಅನುಕ್ರಮವಾಗಿದೆ. ಎಸ್. ಎಂ. ಎನ್. 2 ವಂಶವಾಹಿಯ ಎಕ್ಸಾನ್ 7ರಲ್ಲಿ ಸಿ-ಟು-ಟಿ ರೂಪಾಂತರವು + 6ನೇ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸಿದಾಗ ಈ ಅನುಕ್ರಮವು ಉದ್ಭವಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಪರಿವರ್ತನೆಯ ಬಿಂದುವಿನ ರೂಪಾಂತರವು ಎಂಆರ್ಎನ್ಎ ಪ್ರತಿಲೇಖನದಿಂದ ಎಕ್ಸಾನ್ 7ನ್ನು ಹೊರಗಿಡಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಎಸ್ಎಂಎನ್2 ಮತ್ತು ಎಸ್ಎಂಎನ್1 ವಂಶವಾಹಿಗಳ ನಡುವಿನ ಏಕೈಕ ವ್ಯತ್ಯಾಸವಾಗಿದೆ. ಯುಎಜಿಎಸಿಎ ಇಎಸ್ಎಸ್ ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ವರ್ಧಕವನ್ನು ಅಡ್ಡಿಪಡಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮತ್ತು ಎಕ್ಸಾನ್ 7ರ ಮೇಲೆ ಬಂಧಿಸುವ ಅನುಕ್ರಮಗಳ ಮೂಲಕ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಆಕರ್ಷಿಸುವ ಮೂಲಕ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿದೆ. ಎಟಿಎಂ ಜೀನ್ನಲ್ಲಿನ ಅಟಾಕ್ಸಿಯಾ ಟೆಲಾಂಜಿಯೆಕ್ಟಾಸಿಯಾ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಅಟಾಕ್ಸಿಯಾ ಟೆಲಾಂಜಿಯೆಕ್ಟಾಸಿಯಾಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿವೆ. ಈ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಏಕ ಬೇಸ್ ಜೋಡಿ ಬದಲಿಗಳು, ಅಳಿಸುವಿಕೆಗಳು ಅಥವಾ ಸೂಕ್ಷ್ಮ-ಒಳಸೇರಿಸುವಿಕೆಗಳಾಗಿವೆ. ಎಟಿಎಂ ಜೀನ್ನ ಇಂಟ್ರಾನ್ 20ರೊಳಗಿನ 4-ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ಅಳಿಸುವಿಕೆಯು ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಸೈಲೆನ್ಸರ್ ಅನ್ನು ಅಡ್ಡಿಪಡಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಪ್ರಬುದ್ಧ ಪ್ರತಿಲೇಖನದಲ್ಲಿ 65-ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ನಿಗೂಢ ಎಕ್ಸಾನ್ ಅನ್ನು ಸೇರಿಸಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ನಿಗೂಢ ಎಕ್ಸಾನ್ನ ಸೇರ್ಪಡೆಯು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಮೊಟಕುಗೊಳಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ವಿಲಕ್ಷಣ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಮಾದರಿಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಜೆನೆಟಿಕ್ಸ್