Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
ಡೈಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು (ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು) ಡೈಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 (ಡಿಪಿಪಿ-4) ಎಂಬ ಕಿಣ್ವವನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ ಕಿಣ್ವ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾಗಿವೆ. ಅವುಗಳನ್ನು ಟೈಪ್ 2 ಡಯಾಬಿಟಿಸ್ ಮೆಲ್ಲಿಟಸ್ನ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಿಣ್ವದ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಸ್ರವಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ರಕ್ತದಲ್ಲಿನ ಗ್ಲುಕೋಸ್ ನಿಯಂತ್ರಣದಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಪಾತ್ರ ವಹಿಸುವ ಇಂಕ್ರೆಟಿನ್ಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಟೈಪ್ 2 ಡಯಾಬಿಟಿಸ್ ಮೆಲ್ಲಿಟಸ್ ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಚಯಾಪಚಯ ಕಾಯಿಲೆಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿಯಲ್ಲಿನ β-ಕೋಶಗಳು ದೇಹದ ಅಗತ್ಯಗಳನ್ನು ಪೂರೈಸಲು ಸಾಕಷ್ಟು ಪ್ರಮಾಣದ ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಅನ್ನು ಸ್ರವಿಸಲು ಅಸಮರ್ಥತೆಯಿಂದ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ. ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಪ್ರತಿರೋಧ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚಿದ ಯಕೃತ್ತಿನ ಗ್ಲುಕೋಸ್ ಉತ್ಪಾದನೆಯು ಸಹ ಇನ್ಸುಲಿನ್ಗೆ ದೇಹದ ಬೇಡಿಕೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ಒಂದು ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಪೂರೈಕೆಯನ್ನು ಹೊರತುಪಡಿಸಿ ಪ್ರಸ್ತುತ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳು, ಕೆಲವೊಮ್ಮೆ ನಿಯಂತ್ರಣವನ್ನು ಸಾಧಿಸಲು ಸಾಕಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ತೂಕ ಹೆಚ್ಚಾಗುವುದು ಮತ್ತು ಹೈಪೊಗ್ಲಿಸಿಮಿಯಾದಂತಹ ಅನಪೇಕ್ಷಿತ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಇತ್ತೀಚಿನ ವರ್ಷಗಳಲ್ಲಿ, ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಉತ್ಪಾದನೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನ ಮತ್ತು ದೇಹದಲ್ಲಿ ಸಕ್ಕರೆಯ ಚಯಾಪಚಯ ಕ್ರಿಯೆಯ ನಿಯಂತ್ರಣದ ನಿರಂತರ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಹೊಸ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಿಣ್ವವು ಮಹತ್ವದ ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. 1967ರಲ್ಲಿ ಅದರ ಆವಿಷ್ಕಾರವಾದಾಗಿನಿಂದ, ಸೆರಿನ್ ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಶೋಧನೆಯ ಜನಪ್ರಿಯ ವಿಷಯವಾಗಿದೆ. ಕಿಣ್ವದ ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಮಹತ್ವವನ್ನು ಸ್ಪಷ್ಟಪಡಿಸುವ ಸಾಧನವಾಗಿ ಡಿಪಿಪಿ-4ರ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಬಹಳ ಹಿಂದಿನಿಂದಲೂ ಹುಡುಕಲಾಗುತ್ತಿದೆ. ಮೊದಲ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು 1980ರ ದಶಕದ ಕೊನೆಯಲ್ಲಿ ಮತ್ತು 1990ರ ದಶಕದಲ್ಲಿ ಗುರುತಿಸಲಾಯಿತು. ನಂತರದ ತನಿಖೆಗಾಗಿ ಆರಂಭಿಕ ರಚನೆಯ ಚಟುವಟಿಕೆಯ ಸಂಬಂಧವನ್ನು (ಎಸ್ಎಆರ್) ಸ್ಥಾಪಿಸಲು ಪ್ರತಿ ಪ್ರತಿರೋಧಕವು ಮುಖ್ಯವಾಗಿತ್ತು. ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ಎರಡು ಮುಖ್ಯ ವರ್ಗಗಳಾಗಿ ವಿಂಗಡಿಸಲಾಗಿದೆ, ಅವು ಡಿಪಿಪಿ-4 ನೊಂದಿಗೆ ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಆಗಿ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಇಲ್ಲದವು. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಒಂದು ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ಪಿ1-ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಲೈನ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ತಲಾಧಾರಗಳನ್ನು ಆಯ್ದುಕೊಳ್ಳುತ್ತದೆ, ಹೀಗಾಗಿ ಅನೇಕ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು 5-ಸದಸ್ಯರ ಹೆಟೆರೊಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಉಂಗುರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದು ಅದು ಪ್ರೊಲೈನ್ ಅನ್ನು ಅನುಕರಿಸುತ್ತದೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ಪೈರೋಲಿಡಿನ್, ಸಯನೋಪೈರೋಲಿಡಿನ್, ಥಿಯಾಜೋಲಿಡಿನ್ ಮತ್ತು ಸಯನೋಥಿಯಾಜೋಲಿಡಿನ್. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ವೇಗವರ್ಧಕ ಅವಶೇಷವಾದ ಸೆರ್630 ಗೆ ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಬಂಧಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ. 1994 ರಲ್ಲಿ, ಜೆರಿಯಾ ಫಾರ್ಮಾಸ್ಯುಟಿಕಲ್ಸ್ನ ಸಂಶೋಧಕರು ನೈಟ್ರೈಲ್ ಕಾರ್ಯ ಗುಂಪಿನೊಂದಿಗೆ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳನ್ನು ಅನಾವರಣಗೊಳಿಸಿದರು, ಇದು ವೇಗವರ್ಧಕ ಸೆರಿನ್ನೊಂದಿಗೆ ಅನುಕರಣೆಯನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿತ್ತು. ಅದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪು ಇಲ್ಲದ ಇತರ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳನ್ನು ಪ್ರಕಟಿಸಲಾಯಿತು ಆದರೆ ಅವು ಇತರ ಸೆರಿನ್-ಇಂಟರಾಕ್ಟಿಂಗ್ ಮೋಟಿಫ್ಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿವೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ಬೊರೊನಿಕ್ ಆಮ್ಲಗಳು, ಫಾಸ್ಫೋನೇಟ್ಗಳು ಅಥವಾ ಡಯಾಸಿಲ್ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲಮೈನ್ಗಳು. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಮತ್ತು ಪ್ರೋಲೈಲ್ ಒಲಿಗೋಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ (ಪಿಇಪಿ) ನ ಹೋಲಿಕೆಯಿಂದಾಗಿ ಅಷ್ಟು ಪ್ರಬಲವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ರಾಸಾಯನಿಕ ಅಸ್ಥಿರತೆಯಿಂದ ಬಳಲುತ್ತಿದ್ದವು. ಫೆರ್ರಿಂಗ್ ಫಾರ್ಮಾಸ್ಯುಟಿಕಲ್ಸ್ ಎರಡು ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಪೇಟೆಂಟ್ಗಾಗಿ ಅರ್ಜಿ ಸಲ್ಲಿಸಿತು, ಅದನ್ನು ಅವರು 1995 ರಲ್ಲಿ ಪ್ರಕಟಿಸಿದರು. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು ಮತ್ತು ಸುಧಾರಿತ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು. 1995ರಲ್ಲಿ, ನೊವಾರ್ಟಿಸ್ನಲ್ಲಿರುವ ಎಡ್ವಿನ್ ಬಿ. ವಿಲ್ಹೌರ್, ಡಿಪಿಪಿ-4 ಎನ್-ಮೀಥೈಲ್ಗ್ಲೈಸಿನ್ ಅನ್ನು ಎನ್-ಟರ್ಮಿನಲ್ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲವೆಂದು ಗುರುತಿಸುತ್ತದೆ ಎಂಬ ಅಂಶದ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಎನ್-ಬದಲಿ ಗ್ಲೈಸಿನೈಲ್-ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳನ್ನು ಅನ್ವೇಷಿಸಲು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಿದರು. ಹೊಸ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳ ಈ ಗುಂಪು ಮುಂದಿನ ವರ್ಷಗಳಲ್ಲಿ ಅತ್ಯಂತ ಜನಪ್ರಿಯ ಸಂಶೋಧನಾ ಕ್ಷೇತ್ರವಾಯಿತು. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಮತ್ತು ವಾಸೋಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ನ ಡ್ಯುಯಲ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳೊಂದಿಗಿನ ಕೆಲವು ಪ್ರಯೋಗಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸಲಾಗಿದೆ, ಏಕೆಂದರೆ ವಾಸೋಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಸ್ರವಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುವ ಮೂಲಕ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧದ ಮಧುಮೇಹ ವಿರೋಧಿ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ನಂಬಲಾಗಿದೆ. ವಾಸೋಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಲಕ್ಷಣವು ಎನ್-ಸಬ್ಸ್ಟಿಟ್ಯೂಯೆಂಟ್ನಲ್ಲಿ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗೆ ಸಂಪರ್ಕ ಹೊಂದಿದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಾರ್ಯವಿಧಾನ Fig.1: ಊಟದ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ಇನ್ಕ್ರೆಟಿನ್ ಗ್ಲೂಕಾಗನ್ ತರಹದ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ 1 (ಜಿಎಲ್ಪಿ-1) ಮತ್ತು ಗ್ಲುಕೋಸ್-ಅವಲಂಬಿತ ಗ್ಯಾಸ್ಟ್ರಿಕ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರಿ ಪಾಲಿಪೆಪ್ಟೈಡ್ (ಜಿಐಪಿ) ಸಣ್ಣ ಕರುಳಿನಿಂದ ರಕ್ತಪ್ರವಾಹಕ್ಕೆ ಬಿಡುಗಡೆಯಾಗುತ್ತವೆ. ಈ ಹಾರ್ಮೋನುಗಳು ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಸ್ರವಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಗ್ಲುಕೋಸ್-ಅವಲಂಬಿತ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ನಿಯಂತ್ರಿಸುತ್ತವೆ. (ಜಿಎಲ್ಪಿ-1 ಮಾನವ ದೇಹದಲ್ಲಿ ಅನೇಕ ಪಾತ್ರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಇದು ಇನ್ಸುಲಿನ್ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ, ಗ್ಲೂಕಾಗನ್ ಸ್ರವಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ, ಗ್ಯಾಸ್ಟ್ರಿಕ್ ಖಾಲಿಯಾಗುವುದನ್ನು ನಿಧಾನಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಹಸಿವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಐಲೆಟ್ β-ಕೋಶಗಳ ಪುನರುತ್ಪಾದನೆಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ. ಜಿ. ಎಲ್. ಪಿ.-1 ಮತ್ತು ಜಿ. ಐ. ಪಿ. ಗಳು ಅತ್ಯಂತ ತ್ವರಿತ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯತೆಯಿಂದಾಗಿ ಅತ್ಯಂತ ಕಡಿಮೆ ಪ್ರಮಾಣದ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ, ಇದು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಿಣ್ವದಿಂದ ವೇಗವರ್ಧಿಸಲ್ಪಡುತ್ತದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4ರ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಅವುಗಳ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯತೆಯನ್ನು ನಿಧಾನಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಆ ಮೂಲಕ ಅವುಗಳ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಶಕ್ತಿಯುತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಕಡಿಮೆ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಗ್ಲುಕೋಸ್ ಮಟ್ಟಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಆದ್ದರಿಂದ ಟೈಪ್ 2 ಮಧುಮೇಹದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಇದರ ಉಪಯುಕ್ತತೆ. (ಚಿತ್ರ 1). ಡಿಪಿಪಿ-4 ವಿತರಣೆ ಮತ್ತು ಕಾರ್ಯವು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಅನ್ನು ದೇಹದ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಅಂಗದ ಎಂಡೋಥೆಲಿಯಮ್ನ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಮೆಂಬರೇನ್ಗೆ ಜೋಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಅನ್ನು ಬಲವಾಗಿ ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸುವ ಅಂಗಾಂಶಗಳಲ್ಲಿ ಎಕ್ಸೋಕ್ರೈನ್ ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿ, ಬೆವರು ಗ್ರಂಥಿಗಳು, ಲಾಲಾರಸ ಮತ್ತು ಸಸ್ತನಿ ಗ್ರಂಥಿಗಳು, ಥೈಮಸ್, ದುಗ್ಧರಸ ಗ್ರಂಥಿಗಳು, ಪಿತ್ತರಸ, ಮೂತ್ರಪಿಂಡ, ಯಕೃತ್ತು, ಜರಾಯು, ಗರ್ಭಾಶಯ, ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್, ಚರ್ಮ ಮತ್ತು ಕರುಳಿನ ಲೋಳೆಪೊರೆಯ ಕ್ಯಾಪಿಲ್ಲರಿ ಬೆಡ್ (ಅಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಜಿಎಲ್ಪಿ-1 ಅನ್ನು ಸ್ಥಳೀಯವಾಗಿ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ) ಸೇರಿವೆ. ಇದು ರಕ್ತ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಮತ್ತು ಸೆರೆಬ್ರೊಸ್ಪೈನಲ್ ದ್ರವದಂತಹ ದೇಹದ ದ್ರವಗಳಲ್ಲಿ ಕರಗುವ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಸಹ ಇರುತ್ತದೆ. (ಡಿಪಿಪಿ-4 ಎಂಬುದು ಸಿಡಿ26 ಟಿ-ಕೋಶವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರತಿಜನಕವಾಗಿದೆ.) ಡಿಪಿಪಿ-4 ಆಯ್ದ ಎರಡು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲಗಳನ್ನು ಪೆಪ್ಟೈಡ್ಗಳಿಂದ ಬೇರ್ಪಡಿಸುತ್ತದೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ ಜಿಎಲ್ಪಿ-1 ಮತ್ತು ಜಿಐಪಿ, ಇವು ಎರಡನೇ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಲೈನ್ ಅಥವಾ ಅಲನೈನ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ (ಚಿತ್ರ 2). ಡಿಪಿಪಿ-4 ಅದರ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ, ಆಸ್ಪ್-ಹಿಸ್-ಸೆರ್ ಎಂಬ ಮೂರು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲಗಳ ವಿಶಿಷ್ಟ ಜೋಡಣೆ ಇರುತ್ತದೆ. ಜಿ. ಪಿ. ಎಲ್.-1 ಮತ್ತು ಜಿ. ಐ. ಪಿ. ಯ ಜೈವಿಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯಲ್ಲಿ ಅಲನೈನ್ ಮತ್ತು ಪ್ರೊಲೈನ್ ನಿರ್ಣಾಯಕವಾಗಿರುವುದರಿಂದ, ಈ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲಗಳನ್ನು ಬೇರ್ಪಡಿಸುವ ಮೂಲಕ ಅವುಗಳನ್ನು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಹೀಗಾಗಿ, ಡಿಪಿಪಿ-4 ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಇಂಕ್ರೆಟಿನ್ ಹಾರ್ಮೋನುಗಳಾದ ಜಿಎಲ್ಪಿ-1 ಮತ್ತು ಜಿಐಪಿಗಳ ಅವನತಿಯನ್ನು ತಡೆಗಟ್ಟುವುದು ಟೈಪ್ 2 ಮಧುಮೇಹದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಕಾರ್ಯತಂತ್ರವಾಗಿ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಒಂದು ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್ ಆಗಿರುವುದರಿಂದ, ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಪೆಪ್ಟೈಡ್ ಸ್ವರೂಪವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವುದು ಅನಿರೀಕ್ಷಿತವಲ್ಲ ಮತ್ತು ಈ ಥೀಮ್ ಸಮಕಾಲೀನ ಸಂಶೋಧನೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. 2003ರಿಂದ ಪ್ರಕಟಿಸಲಾಗಿರುವ ಡಿಪಿಪಿ-4ರ ಎಕ್ಸ್-ರೇ ರಚನೆಗಳು ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನ ರಚನಾತ್ಮಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳ ಬಗ್ಗೆ ವಿವರವಾದ ಮಾಹಿತಿಯನ್ನು ನೀಡುತ್ತವೆ. ಅನೇಕ ರಚನಾತ್ಮಕವಾಗಿ ವೈವಿಧ್ಯಮಯವಾದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಪರಿಗಣಿಸಿ ಅದು ಆಶ್ಚರ್ಯವೇನಿಲ್ಲಃ ಆಳವಾದ ಲಿಪೊಫಿಲಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಹಲವಾರು ಒಡ್ಡಿದ ಆರೊಮ್ಯಾಟಿಕ್ ಸೈಡ್ ಚೈನ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂಯೋಜಿಸಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯ ಸಣ್ಣ ಅಣುವಿನ ಬಂಧವನ್ನು ಸಾಧಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. 2. ಉತ್ತಮ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ನಡವಳಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಭೌತ-ರಾಸಾಯನಿಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಸರಿಹೊಂದಿಸಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗಿಸುವ ಗಮನಾರ್ಹ ದ್ರಾವಕ ಪ್ರವೇಶ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಎಂಬುದು 766-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಗ್ಲೈಕೋಪ್ರೋಟೀನ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ಪ್ರೋಲೈಲೋಲಿಗೋಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ ಕುಟುಂಬಕ್ಕೆ ಸೇರಿದೆ. ಇದು ಮೂರು ಭಾಗಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ; ಸೈಟೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ಬಾಲ, ಟ್ರಾನ್ಸ್ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಪ್ರದೇಶ ಮತ್ತು ಬಾಹ್ಯಕೋಶೀಯ ಭಾಗ. ಬಾಹ್ಯಕೋಶೀಯ ಭಾಗವನ್ನು ವೇಗವರ್ಧಕ ಡೊಮೇನ್ ಮತ್ತು ಎಂಟು-ಬ್ಲೇಡೆಡ್ β-ಪ್ರೊಪೆಲ್ಲರ್ ಡೊಮೇನ್ ಎಂದು ವಿಂಗಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಎರಡನೆಯದು ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ಗೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುತ್ತದೆ. ವೇಗವರ್ಧಕ ಕ್ಷೇತ್ರವು α/β-ಹೈಡ್ರೋಲೇಸ್ ಪದರವನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ವೇಗವರ್ಧಕ ತ್ರಿಕೋನವಾದ ಸೆರ್630-ಆಸ್ಪ್708-ಹಿಸ್740 ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ. S1-ಪಾಕೆಟ್ ಬಹಳ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಆಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸೈಡ್ ಚೈನ್ಗಳಿಂದ ಕೂಡಿದೆಃ ಟೈರ್ 631, ವ್ಯಾಲ್ 656, ಟ್ರಿಪ್ 662, ಟೈರ್ 666 ಮತ್ತು ವ್ಯಾಲ್ 711. ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಕ್ಷ-ಕಿರಣ ರಚನೆಗಳು ಪಾಕೆಟ್ನ ಗಾತ್ರ ಮತ್ತು ಆಕಾರದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸವಿಲ್ಲ ಎಂದು ತೋರಿಸುತ್ತವೆ, ಇದು ಎಸ್-1 ಪಾಕೆಟ್ ಪ್ರೊಲೈನ್ ಅವಶೇಷಗಳಿಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ನಿರ್ದಿಷ್ಟತೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಗುಂಪನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದು ಅದು ಸಕ್ರಿಯ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನಲ್ಲಿ ವೇಗವರ್ಧಕ ಸೆರಿನ್ನ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಬಹುದು (ಚಿತ್ರ 3). ಆಗಾಗ್ಗೆ ಆ ಗುಂಪು ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪಾಗಿರುತ್ತದೆ ಆದರೆ ಬೊರೊನಿಕ್ ಆಮ್ಲ ಅಥವಾ ಡಿಫೆನಿಲ್ ಫಾಸ್ಫೋನೇಟ್ ಆಗಿರಬಹುದು. ಈ ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಗುಂಪು ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಬಂಧಗಳು ಮತ್ತು ನಿಧಾನವಾದ, ಬಿಗಿಯಾದ-ಬಂಧಿಸುವ ಚಲನಶಾಸ್ತ್ರದೊಂದಿಗೆ ಇಮಿಡೇಟ್ ಸಂಕೀರ್ಣಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸಬಹುದು ಆದರೆ ಈ ಗುಂಪು ಪಿ2-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಮುಕ್ತ ಅಮೈನೋ ಗುಂಪಿನೊಂದಿಗಿನ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿ ಸ್ಥಿರತೆಯ ಸಮಸ್ಯೆಗಳಿಗೆ ಸಹ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಗುಂಪು ಇಲ್ಲದ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಸಹ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ಈ ಅಣುಗಳು ಇತರ ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ಗಳೊಂದಿಗಿನ ಸಂಬಂಧದಿಂದಾಗಿ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ತೋರಿಸಿವೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ಡಿಪಿಪಿ-2, ಡಿಪಿಪಿ-8 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-9. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ವಿವಿಧ ರೀತಿಯ ರಚನಾತ್ಮಕ ವಿಧಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. 2007ರಲ್ಲಿ ಕೆಲವು ಅತ್ಯಂತ ಪ್ರಬಲ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಪ್ರೊಲೈನ್ ಮಿಮೆಟಿಕ್ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಪಿ1 ಗುಂಪನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. ಈ ಗುಂಪು ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, ಬಹುಶಃ ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ ಸೆರ್630 ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ನಿಂದ ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪಿನ ಅಸ್ಥಿರ ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಟ್ರ್ಯಾಪಿಂಗ್ನ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿ, ವಿಳಂಬವಾದ ವಿಯೋಜನೆ ಮತ್ತು ಕೆಲವು ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ನಿಧಾನಗತಿಯ ಬಿಗಿಯಾದ ಬಂಧನಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಈ ಸಾಮರ್ಥ್ಯದ ವರ್ಧನೆಗಳನ್ನು ಸಾಧಿಸಿದಾಗ, ಕೆಲವು ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚು ಸುಧಾರಿತ ಅಣುಗಳನ್ನು ತಯಾರಿಸಬೇಕಾಯಿತು. ಈ ಸ್ಥಿರತೆಯ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ತಪ್ಪಿಸಲು, ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪನ್ನು ಹೊರಗಿಡುವ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ತನಿಖೆ ಮಾಡಲಾಯಿತು. ಆರಿಲ್ ಅಥವಾ ಧ್ರುವ ಪಾರ್ಶ್ವ ಸರಪಳಿಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲಗಳು ಗಮನಾರ್ಹವಾದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ತೋರಿಸಲಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, ಈ ಸಂಶೋಧನೆಯಲ್ಲಿ ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪು ಇಲ್ಲದ ಎಲ್ಲಾ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಿಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿ 20 ರಿಂದ 50 ಪಟ್ಟು ಸಾಮರ್ಥ್ಯದ ನಷ್ಟವನ್ನು ಅನುಭವಿಸಿದವು. ಆವಿಷ್ಕಾರ ಮತ್ತು ಅಭಿವೃದ್ಧಿ ಆದರ್ಶ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಪ್ರೊಫೈಲ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೊಸ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲು ವೇಗವಾಗಿ ಮತ್ತು ನಿಖರವಾದ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯುವುದು ಮುಖ್ಯವಾಗಿದೆ. ಹೈ ಥ್ರೋಪುಟ್ ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ (ಎಚ್. ಟಿ. ಎಸ್) ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸುವಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ ಹಿಟ್ ದರವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ ಆದರೆ ವರ್ಚುವಲ್ ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ (ವಿ. ಎಸ್) ಹೆಚ್ಚಿನ ದರವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಡಿಪಿಪಿ-4ರ ಎಸ್1 ಮತ್ತು ಎಸ್2 ತಾಣಗಳಲ್ಲಿ ಇರಿಸಬಹುದಾದ ತುಣುಕುಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ಸಣ್ಣ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಅಲಿಫಾಟಿಕ್ ಅಮೈನ್ಗಳನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ವಿಎಸ್ ಅನ್ನು ಬಳಸಲಾಗಿದೆ. ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ಈ ತುಣುಕುಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರಬಲವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ ಉತ್ತಮ ತುಣುಕುಗಳನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲು ಆರಂಭಿಕ ಹಂತವೆಂದು ಗುರುತಿಸಲಾಗಿದೆ. ತ್ರಿ-ಆಯಾಮದ ಮಾದರಿಗಳು ಹೊಸ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲು ಉಪಯುಕ್ತ ಸಾಧನವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತವೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಪ್ರಮುಖ ರಾಸಾಯನಿಕ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಫಾರ್ಮಾಕೊಫೋರ್ ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ತಯಾರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಮಾದರಿಗಳು ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾದ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ರಾಸಾಯನಿಕ ಲಕ್ಷಣದ ಕಾಲ್ಪನಿಕ ಚಿತ್ರಣವನ್ನು ಒದಗಿಸಬಹುದು. ಮೊದಲ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ರಿವರ್ಸಿಬಲ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಾಗಿದ್ದವು ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಆಯ್ಕೆಯಿಂದಾಗಿ ಕೆಟ್ಟ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳೊಂದಿಗೆ ಬಂದವು. ಸಂಭಾವ್ಯ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಕಡಿಮೆ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಿಗೆ ಆದ್ಯತೆ ನೀಡಲಾಗುವುದು ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ಶಂಕಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳು ಇದಕ್ಕೆ ವಿರುದ್ಧವಾಗಿ ತೋರಿಸಿದ್ದರಿಂದ, ಇತ್ತೀಚಿನ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. ವರದಿಯಾದ ಮೊದಲ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾದ ಪಿ 32/98 ಮೆರ್ಕ್ನದ್ದಾಗಿದೆ. ಇದು ಥಿಯಾಜೊಲಿಡೈಡ್ ಅನ್ನು ಪಿ1-ಪರ್ಯಾಯವಾಗಿ ಬಳಸಿತು ಮತ್ತು ಇದು ಪ್ರಾಣಿಗಳು ಮತ್ತು ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ತೋರಿಸಿದ ಮೊದಲ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ ಆದರೆ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳಿಂದಾಗಿ ಇದನ್ನು ಮಾರುಕಟ್ಟೆಯ ಔಷಧವಾಗಿ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಲಿಲ್ಲ. ಮತ್ತೊಂದು ಹಳೆಯ ಪ್ರತಿರೋಧಕವೆಂದರೆ ನೊವಾರ್ಟಿಸ್ನ ಡಿಪಿಪಿ-728, ಅಲ್ಲಿ 2-ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಅನ್ನು ಪಿ1-ಪರ್ಯಾಯವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಸೈನೊ ಗುಂಪಿನ ಸೇರ್ಪಡೆಯು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಶಕ್ತಿಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಸಂಶೋಧಕರ ಗಮನವನ್ನು ಆ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸಲಾಯಿತು. ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ, ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ತಲಾಧಾರದಂತಹವು ಅಥವಾ ತಲಾಧಾರವಲ್ಲದವುಗಳಾಗಿರುತ್ತವೆ. ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ ತರಹದ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು (ಚಿತ್ರ 4) ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ ತರಹದ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿದೆ. ಅವು ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಅಥವಾ ನಾನ್-ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಆಗಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಮೂಲಭೂತ ರಚನೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದು, ಅಲ್ಲಿ ಪಿ1-ಸಬ್ಸ್ಟಿಟ್ಯೂಯೆಂಟ್ ಎಸ್1-ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಪಿ2-ಸಬ್ಸ್ಟಿಟ್ಯೂಯೆಂಟ್ ಎಸ್2-ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ. ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಅವು ಎಸ್1-ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುವ ಪ್ರೊಲೈನ್ ಮಿಮೆಟಿಕ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. 2-ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಉಂಗುರದ ಮೇಲಿನ ದೊಡ್ಡ ಬದಲಿಗಳನ್ನು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಸಹಿಸಲಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಏಕೆಂದರೆ S1-ಪಾಕೆಟ್ ತುಂಬಾ ಚಿಕ್ಕದಾಗಿದೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಟಿ-ಸೆಲ್ ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್ ಮಾರ್ಕರ್ ಸಿಡಿ26 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೋಲುತ್ತದೆಯಾದ್ದರಿಂದ ಟಿ-ಸೆಲ್ ಪ್ರಸರಣವನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ ಎಂದು ತಿಳಿದುಬಂದಿದೆ, ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ಆರಂಭದಲ್ಲಿ ಸಂಭಾವ್ಯ ಇಮ್ಯುನೊಮಾಡ್ಯುಲೇಟರ್ಗಳೆಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿತ್ತು. ಟೈಪ್ 2 ಮಧುಮೇಹದ ವಿರುದ್ಧದ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿದಾಗ, ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳು ಅತ್ಯಂತ ಜನಪ್ರಿಯ ಸಂಶೋಧನಾ ವಸ್ತುವಾಯಿತು. ಸ್ವಲ್ಪ ಸಮಯದ ನಂತರ ಇಲ್ಲಿಯವರೆಗಿನ ಅತ್ಯಂತ ಅಭಿವೃದ್ಧಿ ಹೊಂದಿದ ಸಯನೋಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾದ ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ಗಳನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. ಸೈನೋಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಕೀರ್ಣಕ್ಕೆ ಎರಡು ಪ್ರಮುಖ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆಃ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯಕ್ಕೆ ಮುಖ್ಯವಾದ ಪೆಪ್ಟಿಡಿಕ್ ತಲಾಧಾರದ ಸಿಸೈಲ್ ಬಂಧದ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ನೈಟ್ರೈಲ್. ನೈಟ್ರೈಲ್ ಗುಂಪು ವೇಗವರ್ಧಕವಾಗಿ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿರುವ ಸೆರಿನ್ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ (ಸೆರ್630) ನೊಂದಿಗೆ ರಿವರ್ಸಿಬಲ್ ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಬಾಂಡ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ, ಅಂದರೆ. ಸಯನೋಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳು ನಿಧಾನಗತಿಯ ವಿಯೋಜನದ ಚಲನಶಾಸ್ತ್ರವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸ್ಪರ್ಧಾತ್ಮಕ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾಗಿವೆ. 2. ಪ್ರೊಟೋನೇಟೆಡ್ ಅಮೈನೋ ಗುಂಪು ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಮೇಲ್ಮೈಯ ಋಣಾತ್ಮಕ ಆವೇಶದ ಪ್ರದೇಶದ ನಡುವಿನ ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧ ಜಾಲ, ಗ್ಲು205, ಗ್ಲು206 ಮತ್ತು ಟೈರ್662. ಎಲ್ಲಾ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳು ಮೂಲಭೂತ, ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಅಥವಾ ದ್ವಿತೀಯಕ ಅಮೈನ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ, ಇದು ಈ ಜಾಲವನ್ನು ಸಾಧ್ಯವಾಗಿಸುತ್ತದೆ ಆದರೆ ಈ ಅಮೈನ್ಗಳನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸಿದರೆ ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಕಳೆದುಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಎರಡು ಪೇಟೆಂಟ್ ಅರ್ಜಿಗಳು ಅಮೈನೋ ಗುಂಪನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸಬಹುದು ಎಂದು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸುತ್ತವೆ, ಅಂದರೆ. ಹೈಡ್ರಾಜಿನ್ನಿಂದ ಬದಲಾಯಿಸಲ್ಪಡುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧದ ಮೂಲಕ ಮಾತ್ರ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವುದಿಲ್ಲ, ಆದರೆ ಆಮೂಲಾಗ್ರ ಸ್ಕ್ಯಾವೆಂಜರ್ ಆಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮಧುಮೇಹ ನಾಳೀಯ ತೊಡಕುಗಳನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತವೆ ಎಂದು ಹೇಳಲಾಗುತ್ತದೆ. ರಚನೆ-ಚಟುವಟಿಕೆ ಸಂಬಂಧ (ಎಸ್. ಎ. ಆರ್.) ಪ್ರಮುಖ ರಚನೆ-ಚಟುವಟಿಕೆ ಸಂಬಂಧಃ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್-ಆಧಾರಿತ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಉಂಗುರದ ಸುತ್ತಲೂ ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟಾದ ಸ್ಟೆರಿಕ್ ನಿರ್ಬಂಧವು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿದೆ, ಹೈಡ್ರೋಜನ್, ಫ್ಲೋರೋ, ಅಸಿಟಿಲೀನ್, ನೈಟ್ರೈಲ್ ಅಥವಾ ಮೆಥಾನೋ ಪರ್ಯಾಯವನ್ನು ಮಾತ್ರ ಅನುಮತಿಸಲಾಗಿದೆ. 2. ಪ್ರಬಲವಾದ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಸಾಧಿಸಲು ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಉಂಗುರದ ಮೇಲೆ ನೈಟ್ರೈಲ್ ಅಂಶದ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯು ನಿರ್ಣಾಯಕವಾಗಿದೆ. ಅಲ್ಲದೆ, ವ್ಯವಸ್ಥಿತ ಎಸ್. ಎ. ಆರ್ ತನಿಖೆಯು ಪಿ2 ಸ್ಥಾನಕ್ಕಾಗಿ ಉಂಗುರದ ಗಾತ್ರ ಮತ್ತು ಸ್ಟೀರಿಯೋಕೆಮಿಸ್ಟ್ರಿಯು ಸಾಕಷ್ಟು ನಿಯತಾಂಕವಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ. 5-ಸದಸ್ಯರ ವರ್ತುಲ ಮತ್ತು ಎಲ್-ಸಂರಚನೆಯು ಡಿ-ಸಂರಚನೆಯೊಂದಿಗೆ 4-ಸದಸ್ಯರ ಅಥವಾ 6-ಸದಸ್ಯರ ವರ್ತುಲಕ್ಕಿಂತ ಉತ್ತಮ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ. ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ರಿಂಗ್ನಲ್ಲಿನ ಸಣ್ಣ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಮಾತ್ರ ಸಹಿಸಿಕೊಳ್ಳಬಹುದು, ಏಕೆಂದರೆ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಎಸ್ 1 ಪಾಕೆಟ್ನೊಂದಿಗೆ ರಿಂಗ್ನ ಉತ್ತಮ ಹೊಂದಾಣಿಕೆಯು ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಗೆ ಬಹಳ ಮುಖ್ಯವಾಗಿದೆ. ಕೆಲವು ಪ್ರಯೋಗಗಳನ್ನು ಮಾಡಲಾಗಿದೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಅನ್ನು ಥಿಯಾಜೋಲಿನ್ನೊಂದಿಗೆ ಬದಲಿಸುವ ಮೂಲಕ. ಇದು ಸುಧಾರಿತ ಸಾಮರ್ಥ್ಯಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು ಆದರೆ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯ ನಷ್ಟಕ್ಕೂ ಕಾರಣವಾಯಿತು. ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಸುಧಾರಿಸುವ ಪ್ರಯತ್ನಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಡಿಪಿಪಿ-8 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-9ರೊಂದಿಗಿನ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಿಂದಾಗಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟತೆಯ ನಷ್ಟಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ. ಈ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳು ಪ್ರಾಣಿಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿದ ವಿಷತ್ವ ಮತ್ತು ಮರಣದೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿವೆ. ಪಿ1 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟಾದ ಮಿತಿಗಳಿವೆ ಮತ್ತು ಯಾವುದೇ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಸಹಿಸಲಾಗುವುದಿಲ್ಲ. ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ಪಿ2 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ವಿವಿಧ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಮಾಡಬಹುದು. ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, ಸಾಕಷ್ಟು ದೊಡ್ಡ ಕವಲೊಡೆದ ಅಡ್ಡ ಸರಪಳಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಬದಲಿ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ಟೆರ್ಟ್-ಬ್ಯುಟೈಲ್ಗ್ಲೈಸಿನ್, ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಿದ ಚಟುವಟಿಕೆ ಮತ್ತು ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆ, ಇದು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಿಣ್ವದ ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಬಯಾರಿಲ್-ಆಧಾರಿತ ಅಡ್ಡ ಸರಪಳಿಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಸಕ್ರಿಯ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಸಹ ನೀಡಬಲ್ಲವು ಎಂಬುದನ್ನು ಸಹ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಲಿಪೊಫಿಲಿಕ್ ಪರ್ಯಾಯವನ್ನು ಮಾತ್ರ ಸಹಿಸಿಕೊಳ್ಳಬಹುದು ಎಂದು ಮೂಲತಃ ನಂಬಲಾಗಿತ್ತು. ಧ್ರುವೀಯ ಋಣಾತ್ಮಕ ಆವೇಶದ ಅಡ್ಡ-ಸರಪಳಿಗಳ ಪರ್ಯಾಯ ಮತ್ತು ಹೈಡ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಪರ್ಯಾಯವು ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಎಂದು ಈಗ ಹೇಳಲಾಗಿದೆ. ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆ ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ, ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಸ್ಥಿರವಾದ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಲ್ಲ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಅನೇಕ ಸಂಶೋಧಕರು ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವತ್ತ ಗಮನ ಹರಿಸುತ್ತಾರೆ. ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಸುಧಾರಿಸುವ ಅತ್ಯಂತ ವ್ಯಾಪಕವಾದ ತಂತ್ರವೆಂದರೆ ಸ್ಟೆರಿಕ್ ಬೃಹತ್ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಸೇರಿಸುವುದು. ಹೆಚ್ಚು ಉಚ್ಚರಿಸಲಾಗುವ ಎರಡು ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳಾದ ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ಗಳನ್ನು ಈ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಕೆ579 ಒಂದು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದ್ದು, ಇದನ್ನು ಕ್ಯೋವಾ ಹಕ್ಕೊ ಕ್ಯೋಗೊದ ಸಂಶೋಧಕರು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದ್ದಾರೆ. ಇದು ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಮಾತ್ರವಲ್ಲದೆ ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನೂ ಸುಧಾರಿಸಿದೆ. ಎಂಜೈಮ್-ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಕಾಂಪ್ಲೆಕ್ಸ್ನ ನಿಧಾನಗತಿಯ ವಿಯೋಜನೆ ಮತ್ತು ಎಂಟರೊಹೆಪಾಟಿಕ್ ಪರಿಚಲನೆಗೆ ಒಳಗಾಗುವ ಸಕ್ರಿಯ ಆಕ್ಸೈಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ನಿಂದಾಗಿ ಆ ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಕ್ರಿಯೆಯು ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಸಂಭವಿಸಿರಬಹುದು. ಸಕ್ರಿಯ ಆಕ್ಸೈಡ್ನ ಆವಿಷ್ಕಾರವು ವಾಸ್ತವವಾಗಿ ಒಂದು ದೊಡ್ಡ ಪ್ರಗತಿಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ಗಳ ಬೆಳವಣಿಗೆಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕ ಸ್ಥಿರತೆಯಲ್ಲಿನ ಒಂದು ಪ್ರಮುಖ ಸಮಸ್ಯೆಯೆಂದರೆ ಇಂಟ್ರಾಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್. ಇಂಟ್ರಾಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ಗೆ ಪೂರ್ವ ಷರತ್ತು ಟ್ರಾನ್ಸ್-ರೋಟಾಮರ್ನ ಪರಿವರ್ತನೆಯಾಗಿದೆ, ಇದು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಬೈಂಡಿಂಗ್ ರೋಟಾಮರ್ ಆಗಿದೆ (ಚಿತ್ರ 5). ಹೀಗಾಗಿ, ಈ ಪರಿವರ್ತನೆಯನ್ನು ತಡೆಯುವುದು ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಅಮೈಡ್ ಗುಂಪನ್ನು ಉಂಗುರದಲ್ಲಿ ಸೇರಿಸುವಾಗ ಈ ತಡೆಗಟ್ಟುವಿಕೆಯು ಯಶಸ್ವಿಯಾಯಿತು, ಇದು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಉಳಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ ಸಂಯುಕ್ತವನ್ನು ರಚಿಸಿತು, ಇದು ಇಂಟ್ರಾಮೋಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ಗೆ ಒಳಗಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಮತ್ತು ವಿವಿಧ ಡಿಪಿಪಿ ಕಿಣ್ವಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚು ಆಯ್ದದ್ದಾಗಿತ್ತು. ಪಿ1 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿರುವ ಸೈನೊಅಜೆಟಿಡಿನ್ ಮತ್ತು ಪಿ2 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿರುವ β-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲವು ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿದೆ. ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ (ಗ್ಯಾಲ್ವಸ್) (ಚಿತ್ರ 6) ಅನ್ನು ಮೊದಲ ಬಾರಿಗೆ ಮೇ 1998 ರಲ್ಲಿ ಸಂಶ್ಲೇಷಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಇದನ್ನು ಎಡ್ವಿನ್ ಬಿ. ವಿಲ್ಹೌರ್ ಅವರ ಹೆಸರನ್ನು ಇಡಲಾಯಿತು. ನೊವಾರ್ಟಿಸ್ನಲ್ಲಿನ ಸಂಶೋಧಕರು ಅತ್ಯಂತ ಪ್ರಬಲವೆಂದು ಸಾಬೀತಾದ ಅಡಾಮಂಟೈಲ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಿದಾಗ ಇದನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. ಅಡಾಮಂಟೈಲ್ ಗುಂಪು ಸ್ಟೆರಿಕ್ ಬೃಹತ್ ಪ್ರಮಾಣದಲ್ಲಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸಿತು ಮತ್ತು ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವಾಗ ಇಂಟ್ರಾಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ ಅನ್ನು ನಿಧಾನಗೊಳಿಸಿತು. ಇದಲ್ಲದೆ, ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿದ್ದವು. ಹೆಚ್ಚುವರಿ ಕೈರಲ್ ಕೇಂದ್ರವನ್ನು ತಪ್ಪಿಸಲು ಅಡಾಮಂಟೈಲ್ ರಿಂಗ್ನಲ್ಲಿ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು (ಚಿತ್ರ 6). ಉತ್ಪನ್ನವಾದ ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಇನ್ನೂ ಹೆಚ್ಚು ಸ್ಥಿರವಾಗಿತ್ತು, ಇಂಟ್ರಾಮೋಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ 30 ಪಟ್ಟು ನಿಧಾನವಾಗಿತ್ತು, ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚಿನ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆ ಮತ್ತು ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಫಾರ್ಮಕೋಡೈನಮಿಕ್ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೊಂದಿತ್ತು. ಬ್ರಿಸ್ಟಲ್-ಮೈಯರ್ಸ್ ಸ್ಕ್ವಿಬ್ನಲ್ಲಿನ ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಸಂಶೋಧಕರು ಎನ್-ಟರ್ಮಿನಲ್ ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಸೈಡ್-ಚೈನ್ನ ಹೆಚ್ಚಿದ ಸ್ಟೆರಿಕ್ ಬೃಹತ್ ಪ್ರಮಾಣವು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸ್ಥಿರತೆಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದ್ದಾರೆ. ಹೆಚ್ಚುವರಿಯಾಗಿ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಟ್ರಾನ್ಸ್-ರೋಟಾಮರ್ ಅನ್ನು ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ರಿಂಗ್ನ ಸಿಸ್-4,5-ಮೆಥಾನೋ ಪರ್ಯಾಯದೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸಲಾಯಿತು, ಇದು ಇಂಟ್ರಾಮೋಲಿಕ್ಯುಲರ್ ವ್ಯಾನ್-ಡರ್-ವಾಲ್ಸ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಹೀಗಾಗಿ ಇಂಟ್ರಾಮೋಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಆ ಹೆಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿರತೆಯಿಂದಾಗಿ, ಸಂಶೋಧಕರು ಸಿಸ್-4,5-ಮೆಥನೋ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳ ಮೇಲೆ ತಮ್ಮ ತನಿಖೆಯನ್ನು ಮುಂದುವರೆಸಿದರು ಮತ್ತು ಹೊಸ ಅಡಾಮಂಟೈಲ್ ಉತ್ಪನ್ನವನ್ನು ಕಂಡುಕೊಂಡರು, ಇದು ಇಲಿ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿ ಅಸಾಧಾರಣ ಎಕ್ಸ್ ವಿವೋ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ತೋರಿಸಿತು. ಅಲ್ಲದೆ, ಹೆಚ್ಚಿನ ಮೈಕ್ರೋಸೊಮಲ್ ವಹಿವಾಟು ದರವು ವ್ಯುತ್ಪನ್ನವನ್ನು ತ್ವರಿತವಾಗಿ ಸಕ್ರಿಯ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಅಡಾಮಂಟೈಲ್ ಗುಂಪಿನ ಮೇಲೆ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲೇಷನ್ ಮಾಡಿದ ನಂತರ ಅವು ಉತ್ತಮ ಮೈಕ್ರೋಸೋಮಲ್ ಸ್ಥಿರತೆ ಮತ್ತು ಸುಧಾರಿತ ರಾಸಾಯನಿಕ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಉತ್ಪನ್ನವನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು. ಆ ಉತ್ಪನ್ನಕ್ಕೆ ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ (ಒನ್ಗ್ಲೈಜಾ) ಎಂದು ಹೆಸರಿಸಲಾಯಿತು (ಚಿತ್ರ 6). ಜೂನ್ 2008ರಲ್ಲಿ ಅಸ್ಟ್ರಾಜೆನೆಕಾ ಮತ್ತು ಬ್ರಿಸ್ಟಲ್-ಮೈಯರ್ಸ್ ಸ್ಕ್ವಿಬ್ ಯುನೈಟೆಡ್ ಸ್ಟೇಟ್ಸ್ನಲ್ಲಿ ಒನ್ಗ್ಲೈಜಾಗಾಗಿ ಹೊಸ ಔಷಧ ಅರ್ಜಿಯನ್ನು ಮತ್ತು ಯುರೋಪ್ನಲ್ಲಿ ಮಾರ್ಕೆಟಿಂಗ್ ದೃಢೀಕರಣ ಅರ್ಜಿಯನ್ನು ಸಲ್ಲಿಸಿದರು. ಯುನೈಟೆಡ್ ಸ್ಟೇಟ್ಸ್ನಲ್ಲಿ 2009ರ ಜುಲೈನಲ್ಲಿ ಎಫ್. ಡಿ. ಎ. ಯು ಒನ್ಗ್ಲೈಜಾ 5 ಮಿಗ್ರಾಂ ಮತ್ತು ಒನ್ಗ್ಲೈಜಾ 2.5 ಮಿಗ್ರಾಂಗೆ ಅನುಮೋದನೆಯನ್ನು ನೀಡಿತು. ಇದನ್ನು ನಂತರ ವಿಸ್ತರಿತ-ಬಿಡುಗಡೆ ಮೆಟ್ಫಾರ್ಮಿನ್ (ದಿನಕ್ಕೆ ಒಮ್ಮೆ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳಲಾಗುತ್ತದೆ) ನೊಂದಿಗೆ ಸಂಯೋಜಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಜನವರಿ 2011 ರಲ್ಲಿ ಕೊಂಬಿಗ್ಲೈಜ್ ಎಕ್ಸ್ಆರ್ ಎಂಬ ವ್ಯಾಪಾರ ಹೆಸರಿನಲ್ಲಿ ಎಫ್ಡಿಎ ಅನುಮೋದಿಸಿತು. ಡೆನಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ (ಚಿತ್ರ 6) ಪಿ2 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಕವಲೊಡೆದ ಅಡ್ಡ-ಸರಪಳಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಒಂದು ಮುಂದುವರಿದ ಸಂಯುಕ್ತವಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ಸೈನೊಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಉಂಗುರದ ಮೇಲೆ (4S)-ಫ್ಲೋರೋ ಪರ್ಯಾಯವನ್ನು ಸಹ ಹೊಂದಿದೆ. ಇದು ಗ್ಲಾಕ್ಸೊ ಸ್ಮಿತ್ಕ್ಲೈನ್ (ಜಿಎಸ್ಕೆ) ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದ ಪ್ರಸಿದ್ಧ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಜೈವಿಕ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನಗಳು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಭಾಗದ ಎಸ್-ಸಂರಚನೆಯು ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಚಟುವಟಿಕೆಗೆ ಅತ್ಯಗತ್ಯವೆಂದು ತೋರಿಸಿವೆ ಏಕೆಂದರೆ ಆರ್-ಸಂರಚನೆಯು ಇಷ್ಟವಿಲ್ಲದೆ ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ. ಈ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು ಭವಿಷ್ಯದ ವಿನ್ಯಾಸಗಳು ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಉಪಯುಕ್ತವಾಗುತ್ತವೆ. ಜಿ. ಎಸ್. ಕೆ. ಯು 2008ರ ಅಕ್ಟೋಬರ್ನಲ್ಲಿ ಮೂರನೇ ಹಂತದ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳನ್ನು ಸ್ಥಗಿತಗೊಳಿಸಿತು. ಅಜೆಟಿಡಿನ್ ಆಧಾರಿತ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಈ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಗುಂಪಿಗೆ ಮಾಹಿತಿಯು ಸಾಕಷ್ಟು ನಿರ್ಬಂಧಿತವಾಗಿದೆ. ಅಜೆಟಿಡಿನ್-ಆಧಾರಿತ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಸ್ಥೂಲವಾಗಿ ಮೂರು ಮುಖ್ಯ ಉಪವರ್ಗಗಳಾಗಿ ವರ್ಗೀಕರಿಸಬಹುದುಃ 2-ಸೈನೊಅಜೆಟಿಡಿನ್ಗಳು, 3-ಫ್ಲೋರೊಅಜೆಟಿಡಿನ್ಗಳು ಮತ್ತು 2-ಕೀಟೋಅಜೆಟಿಡಿನ್ಗಳು. ಅತ್ಯಂತ ಪ್ರಬಲವಾದ ಕೀಟೋಅಜೆಟಿಡಿನ್ಗಳು ಮತ್ತು ಸೈನೊಅಜೆಟಿಡಿನ್ಗಳು ಅಜೆಟಿಡಿನ್ ಸಾರಜನಕಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸಲಾದ ದೊಡ್ಡ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ ಮತ್ತು 100nM ಗಿಂತ ಕಡಿಮೆ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿವೆ. ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ನಂತಹ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಲ್ಲದ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ಗಳ ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಕ್ ಸ್ವರೂಪದ ನಂತರ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವುದಿಲ್ಲ. ಅವು ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಅಲ್ಲದ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಾಗಿವೆ ಮತ್ತು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಪ್ರೊಲೈನ್ ಮಿಮೆಟಿಕ್ ಬದಲಿಗೆ ಎಸ್ 1 ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುವ ಆರೊಮ್ಯಾಟಿಕ್ ರಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. 1999ರಲ್ಲಿ, ಮೆರ್ಕ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಔಷಧ ಅಭಿವೃದ್ಧಿ ಕಾರ್ಯಕ್ರಮವನ್ನು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಿದರು. ಅವರು ಆಂತರಿಕ ತಪಾಸಣೆ ಮತ್ತು ಔಷಧೀಯ ರಸಾಯನಶಾಸ್ತ್ರ ಕಾರ್ಯಕ್ರಮವನ್ನು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಿದಾಗ, ಎರಡು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಈಗಾಗಲೇ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳಲ್ಲಿವೆ, ನೊವಾರ್ಟಿಸ್ನಿಂದ ಐಸೊಲ್ಯುಸಿಲ್ ಥಿಯಾಜೊಲಿಡೈಡ್ (ಪಿ 32/38) ಮತ್ತು ಎನ್ವಿಪಿ-ಡಿಪಿಪಿ728. ಪರವಾನಗಿ ಪಡೆದ ಎಲ್-ಥ್ರಿಯೋ-ಐಸೊಲ್ಯುಸಿಲ್ ಥಿಯಾಜೊಲಿಡೈಡ್ ಮತ್ತು ಅದರ ಅಲೋ ಸ್ಟೀರಿಯೋಐಸೋಮರ್ ಅನ್ನು ವಿಲೀನಗೊಳಿಸಿ. ಪ್ರಾಣಿಗಳ ಅಧ್ಯಯನಗಳಲ್ಲಿ, ಎರಡೂ ಐಸೋಮರ್ಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಗೆ ಒಂದೇ ರೀತಿಯ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ ಎಂದು ಅವರು ಕಂಡುಕೊಂಡರು, ವಿವೋ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವದಲ್ಲಿ ಹೋಲುತ್ತದೆ, ಇದೇ ರೀತಿಯ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಮತ್ತು ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ಪ್ರೊಫೈಲ್ಗಳು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಅಲೋ ಐಸೋಮರ್ 10 ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚು ವಿಷಕಾರಿಯಾಗಿತ್ತು. ವಿಷತ್ವದಲ್ಲಿನ ಈ ವ್ಯತ್ಯಾಸವು ಡಿಪಿಪಿ-8 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-9ರ ಅಲೋ ಐಸೋಮರ್ನ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರತಿಬಂಧದಿಂದಾಗಿ ಆದರೆ ಆಯ್ದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧದಿಂದಾಗಿ ಅಲ್ಲ ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದಾರೆ. ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕಾರ್ಯದಲ್ಲಿ ರಾಜಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವುದಿಲ್ಲ ಎಂದು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು ಬೆಂಬಲಿಸಿದವು. ಡಿಪಿಪಿ-8/ಡಿಪಿಪಿ-9 ಮತ್ತು ವಿಷತ್ವದ ನಡುವಿನ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಒಮ್ಮೆ ಕಂಡುಹಿಡಿದ ನಂತರ, ಇತರ ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್ಗಳಿಗಿಂತ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಗೆ ಸಾವಿರ ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚು ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಪ್ರತಿರೋಧಕವನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ಮೆರ್ಕ್ ನಿರ್ಧರಿಸಿದರು. ಈ ಉದ್ದೇಶಕ್ಕಾಗಿ, ಅವರು ಸ್ಥಾನಿಕ ಸ್ಕ್ಯಾನಿಂಗ್ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ಬಳಸಿದರು. ಈ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ಸ್ಕ್ಯಾನ್ ಮಾಡುವುದರಿಂದ, ಡಿಪಿಪಿ-4 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-8 ಎರಡೂ ಪಿ1 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಲೈನ್ನೊಂದಿಗೆ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ಗಳನ್ನು ಒಡೆಯಲು ಬಲವಾದ ಆದ್ಯತೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಿವೆ ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ಕಂಡುಹಿಡಿದರು, ಆದರೆ ಅವರು ಪಿ2 ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ ದೊಡ್ಡ ವ್ಯತ್ಯಾಸವನ್ನು ಕಂಡುಕೊಂಡರು; ಅಂದರೆ, ಪಿ2 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಆಮ್ಲೀಯ ಕಾರ್ಯಕ್ಷಮತೆಯು ಡಿಪಿಪಿ-8ಕ್ಕಿಂತ ಡಿಪಿಪಿ-4ಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಅವರು ಕಂಡುಕೊಂಡರು. ಮೆರ್ಕ್ ಇನ್ನೂ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆ ಮತ್ತು ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ ಮಾಡುವುದನ್ನು ಮುಂದುವರೆಸಿದರು. ಆಯ್ದುಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯ ಕೊರತೆಯಿಂದಾಗಿ ಅವರು ಐಸೊಲ್ಯುಸಿಲ್ ಥಿಯಾಜೊಲಿಡೈಡ್ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ α-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲ ಸರಣಿಯ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಮೇಲೆ ಕೆಲಸ ಮಾಡುವುದನ್ನು ನಿಲ್ಲಿಸಿದರು ಆದರೆ ಬದಲಿಗೆ ಅವರು ಎರಡು ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ ಲೀಡ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಎಸ್ಎಆರ್ ಅಧ್ಯಯನಗಳ ಮೂಲಕ ಅತ್ಯಂತ ಆಯ್ದ β-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲ ಪೈಪೆರಾಜೈನ್ ಸರಣಿಯನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿದರು. ಪೈಪರಾಜಿನ್ ಭಾಗವನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸಲು ಪ್ರಯತ್ನಿಸುವಾಗ, ಬೈಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳ ಗುಂಪನ್ನು ತಯಾರಿಸಲಾಯಿತು, ಇದು ಪ್ರಬಲವಾದ ಮತ್ತು ಆಯ್ದ ಟ್ರೈಜೋಲೋಪೈಪರಾಜಿನ್ ಸರಣಿಯನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಈ ಸಾದೃಶ್ಯಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನವು ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಪ್ರಭೇದಗಳಲ್ಲಿ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ತೋರಿಸಿದವು. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಆಪ್ಟಿಮೈಸೇಶನ್ ಅಂತಿಮವಾಗಿ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಆವಿಷ್ಕಾರಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ (ಜಾನುವಿಯಾ) β-ಅಮಿನೋ ಅಮೈಡ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೊಸ ರಚನೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ (ಚಿತ್ರ 7). ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಆಯ್ಕೆ ಮತ್ತು ವಿವೋ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ತೋರಿಸಿರುವುದರಿಂದ, ಇದು β-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಭಾಗವನ್ನು ಸೇರಿಸಿದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಹೊಸ ರಚನೆಯನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸಲು ಸಂಶೋಧಕರನ್ನು ಒತ್ತಾಯಿಸಿತು. ಮಧುಮೇಹದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾಗಿಸಲು ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಧ್ಯಯನಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗುತ್ತಿದೆ. 2006ರ ಅಕ್ಟೋಬರ್ನಲ್ಲಿ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಟೈಪ್ 2 ಮಧುಮೇಹದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಎಫ್ಡಿಎ ಅನುಮೋದನೆಯನ್ನು ಪಡೆದ ಮೊದಲ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಯಿತು. ರಚನಾತ್ಮಕವಾಗಿ ವೈವಿಧ್ಯಮಯ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಹುಡುಕಾಟವನ್ನು ಮುಂದುವರಿಸಲು ಆಣ್ವಿಕ ಮಾದರಿಯೊಂದಿಗೆ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ನ ಸ್ಫಟಿಕಶಾಸ್ತ್ರದ ರಚನೆಯನ್ನು ಬಳಸಲಾಗಿದೆ. ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ನಲ್ಲಿರುವ ಸೆಂಟ್ರಲ್ ಸೈಕ್ಲೋಹೆಕ್ಸಿಲಮೈನ್ ಅನ್ನು 3-ಅಮಿನೊಪೈಪರಿಡಿನ್ನೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುವ ಮೂಲಕ ಹೊಸ ಪ್ರಬಲ, ಆಯ್ದ ಮತ್ತು ಮೌಖಿಕವಾಗಿ ಜೈವಿಕವಾಗಿ ಲಭ್ಯವಿರುವ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. 2-ಪಿರಿಡೈಲ್ ಪರ್ಯಾಯವು ಆರಂಭಿಕ ಎಸ್ಎಆರ್ ಪ್ರಗತಿಯಾಗಿದ್ದು, ಏಕೆಂದರೆ ಆ ಗುಂಪು ಡಿಪಿಪಿ-4 ರ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಮತ್ತು ಆಯ್ಕೆಯಲ್ಲಿ ಮಹತ್ವದ ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಕೀರ್ಣಕ್ಕೆ ಹೇಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂಬುದನ್ನು ಎಕ್ಸ್-ರೇ ಸ್ಫಟಿಕಶಾಸ್ತ್ರದ ಮೂಲಕ ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆಃ ಟ್ರೈಫ್ಲೋರೊಫೆನಿಲ್ ಗುಂಪು S1-ಪಾಕೆಟ್ 2 ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ. ಟ್ರೈಫ್ಲೋರೊಮೆಥೈಲ್ ಗುಂಪು ಆರ್ಗ್358 ಮತ್ತು ಸೆರ್209 ಅವಶೇಷಗಳ ಅಡ್ಡ ಸರಪಳಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. 3. ಅಮೈನೊ ಗುಂಪು ಟೈರ್ 662 ಮತ್ತು ಗ್ಲುಟಮೇಟ್ ಅವಶೇಷಗಳಾದ ಗ್ಲೂ205 ಮತ್ತು ಗ್ಲೂ206 ನ ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲೇಟೆಡ್ ಗುಂಪುಗಳೊಂದಿಗೆ ಉಪ್ಪಿನ ಸೇತುವೆಯನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. 4. ಟ್ರೈಯಾಜೋಲೋಪೈಪೆರಾಜೈನ್ ಗುಂಪು ಫೆ 357 ನಿರ್ಬಂಧಿತ ಫಿನೈಲ್ ಥೈಲಮೈನ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಅವಶೇಷಗಳ ಫಿನೈಲ್ ಗುಂಪಿನೊಂದಿಗೆ ಘರ್ಷಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಅಬ್ಬೋಟ್ ಲ್ಯಾಬೋರೇಟರೀಸ್ನ ಸಂಶೋಧಕರು ಎಚ್. ಟಿ. ಎಸ್ ಅನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಮೂರು ಹೊಸ ಸರಣಿ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆ ಮತ್ತು ಆಪ್ಟಿಮೈಸೇಶನ್ ನಂತರ ಎಬಿಟಿ-341 ಅನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು (ಚಿತ್ರ 8). ಇದು ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ಗೆ ಹೋಲುವ 2ಡಿ-ರಚನೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಪ್ರಬಲ ಮತ್ತು ಆಯ್ದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, 3ಡಿ-ರಚನೆಯು ತುಂಬಾ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ. ಎಬಿಟಿ-341 ಸಹ ಟ್ರೈಫ್ಲೋರೊಫೆನಿಲ್ ಗುಂಪನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದು ಅದು ಎಸ್1-ಪಾಕೆಟ್ ಮತ್ತು ಮುಕ್ತ ಅಮೈನೋ ಗುಂಪನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಎರಡು ಕಾರ್ಬೊನಿಲ್ ಗುಂಪುಗಳು ಪರಸ್ಪರ 180° ದೂರದಲ್ಲಿವೆ. ಸೈಕ್ಲೋಹೆಕ್ಸೆನಿಲ್ ರಿಂಗ್ ಮತ್ತು ಟೈರೋಸಿನ್ ಸೈಡ್-ಚೈನ್ ನಡುವಿನ ಸ್ಟೆರಿಕ್ ಅಡಚಣೆಯಿಂದಾಗಿ ಎಬಿಟಿ-341 ಸಹ ಟೈರ್ 547 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ನಂಬಲಾಗಿದೆ. ಒಮಾರಿಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಅಂತಹ ಸಂಯುಕ್ತಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾಗಿದೆ, ಇದು ಮೆರ್ಕ್ & ಕಂನಿಂದ ಮೂರನೇ ಹಂತದ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯಲ್ಲಿದೆ. ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಪ್ರಕಾರದ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಎಚ್. ಟಿ. ಎಸ್ ನಂತರ ಮೊದಲು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ ಉಂಗುರಗಳು ಬಂಧಿಸುವ ಸ್ಥಳಕ್ಕೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಭಾಗವೆಂದು ಸಂಶೋಧನೆ ತೋರಿಸಿದೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ ಬೆಳವಣಿಗೆಯು ಹೆಚ್ಚಿನ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುವ ಫ್ಲೋರೋ ಬದಲಿ ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳಿಗೆ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚು ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿರುವ ಸಂಯೋಜಿತ ಸೈಕ್ಲೋಪ್ರೊಪಿಲಿಂಗ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಪೈರೋಲಿಡಿನ್ಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಕ್ಸಾಂಥೈನ್-ಆಧಾರಿತ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಇದು ಎಚ್. ಟಿ. ಎಸ್. ನೊಂದಿಗೆ ಗುರುತಿಸಲಾದ ವಿಭಿನ್ನ ವರ್ಗದ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾಗಿವೆ. ಆರೊಮ್ಯಾಟಿಕ್ ಹೆಟೆರೊಸೈಕ್ಲಿಕ್-ಆಧಾರಿತ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ಇತ್ತೀಚೆಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಗಮನವನ್ನು ಸೆಳೆದಿವೆ. ಕ್ಸಾಂಥೈನ್ಗಳನ್ನು (ಚಿತ್ರ 10) ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಎಂದು ವಿವರಿಸುವ ಮೊದಲ ಪೇಟೆಂಟ್ಗಳು ಬೋಹ್ರಿಂಗರ್-ಇಂಗೆಲ್ಹೈಮ್ (ಬಿಐ) ಮತ್ತು ನೊವೊ ನಾರ್ಡಿಸ್ಕ್ನಿಂದ ಬಂದವು. ಕ್ಸಾಂಥೈನ್ ಆಧಾರಿತ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳನ್ನು ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದಾಗ ಅದು ಉತ್ತಮ ಪ್ರೊಫೈಲ್ ಅನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ. ಕ್ಸಾಂಥೈನ್ಗಳು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ, ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಮತ್ತು ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಗ್ಲೂಕೋಸ್ ಸಹಿಷ್ಣುತೆಯ ಸುಧಾರಣೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ ಎಂದು ನಂಬಲಾಗಿದೆ. ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ (ಚಿತ್ರ 9) ಟಕೆಡಾ ಫಾರ್ಮಾಸ್ಯುಟಿಕಲ್ ಕಂಪನಿ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದ ಹೊಸ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಕ್ವಿನಜೋಲಿನೋನ್ ಆಧಾರಿತ ರಚನೆಯು (ಚಿತ್ರ 9) ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಕೀರ್ಣದಲ್ಲಿರುವ ಸಕ್ರಿಯ ತಾಣದೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಲು ಅಗತ್ಯವಾದ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ ಎಂದು ಸಂಶೋಧಕರು ಊಹಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಕ್ವಿನಾಝೋಲಿನೋನ್ ಆಧಾರಿತ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಕೀರ್ಣದೊಂದಿಗೆ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಿದವು, ಆದರೆ ಕಡಿಮೆ ಚಯಾಪಚಯ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯಿಂದ ಬಳಲುತ್ತಿದ್ದವು. ಕ್ವಿನಜೋಲಿನೋನ್ ಅನ್ನು ಪಿರಿಮಿಡಿನೇಡಿಯೋನ್ನೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುವಾಗ, ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಇದರ ಫಲಿತಾಂಶವು ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಎಂಬ ಪ್ರಬಲ, ಆಯ್ದ, ಜೈವಿಕವಾಗಿ ಲಭ್ಯವಿರುವ ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಕ್ವಿನಜೋಲಿನ್ ಆಧಾರಿತ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಸಂಬಂಧಿತ ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್, ಡಿಪಿಪಿ-8 ಗಿಂತ ಪ್ರಬಲವಾದ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಮತ್ತು ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಿದವು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಎ-ರಿಂಗ್ ಫಿನೈಲ್ ಗುಂಪಿನ ಆಕ್ಸಿಡೀಕರಣದಿಂದಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಚಯಾಪಚಯ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಸಮಸ್ಯಾತ್ಮಕವಾಗಿತ್ತು. ಮೊದಲಿಗೆ, ಸಂಶೋಧಕರು ಫ್ಲೂರಿನೀಕರಿಸಿದ ವ್ಯುತ್ಪನ್ನವನ್ನು ಮಾಡಲು ಪ್ರಯತ್ನಿಸಿದರು. ಉತ್ಪನ್ನವು ಸುಧಾರಿತ ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆ ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಕಿಣ್ವದ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಇದು ಸಿವೈಪಿ 450 3ಎ4 ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಎಚ್ಇಆರ್ಜಿ ಚಾನೆಲ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಈ ಸಮಸ್ಯೆಗೆ ಪರಿಹಾರವೆಂದರೆ ಕ್ವಿನಜೋಲಿನೋನ್ ಅನ್ನು ಇತರ ಹೆಟೆರೊಸೈಕಲ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುವುದು, ಆದರೆ ಕ್ವಿನಜೋಲಿನೋನ್ ಅನ್ನು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಪ್ರತಿಬಂಧದ ಯಾವುದೇ ನಷ್ಟವಿಲ್ಲದೆ ಬದಲಾಯಿಸಬಹುದು. ಕ್ವಿನಜೋಲಿನೋನ್ ಅನ್ನು ಪಿರಿಮಿಡಿನಿಯೋನ್ ನಿಂದ ಬದಲಾಯಿಸಿದಾಗ ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಯಿತು. ಅಲೊಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಡಿಪಿಪಿ-4ರ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಮತ್ತು ಅಸಾಧಾರಣ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ, ಇದು ಹತ್ತಿರದ ಸಂಬಂಧಿತ ಸೆರಿನ್ ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್ಗಳಾದ ಡಿಪಿಪಿ-8 ಮತ್ತು ಡಿಪಿಪಿ-9ರ ಮೇಲೆ 10.000 ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚಾಗಿರುತ್ತದೆ. ಅಲ್ಲದೆ, ಇದು ಸಿವೈಪಿ 450 ಕಿಣ್ವಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವುದಿಲ್ಲ ಅಥವಾ 30 ಮೈಕ್ರೋಮೀಟರ್ ವರೆಗಿನ ಸಾಂದ್ರತೆಯಲ್ಲಿ ಎಚ್ಇಆರ್ಜಿ ಚಾನೆಲ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುವುದಿಲ್ಲ. ಈ ದತ್ತಾಂಶದ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ, ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಅನ್ನು ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನಕ್ಕಾಗಿ ಆಯ್ಕೆ ಮಾಡಲಾಯಿತು. ಜನವರಿ 2007ರಲ್ಲಿ ಅಲೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮೂರನೇ ಹಂತದ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಕ್ಕೆ ಒಳಗಾಗಿತ್ತು ಮತ್ತು ಅಕ್ಟೋಬರ್ 2008ರಲ್ಲಿ ಇದನ್ನು ಯು. ಎಸ್. ಫುಡ್ ಅಂಡ್ ಡ್ರಗ್ ಅಡ್ಮಿನಿಸ್ಟ್ರೇಷನ್ ಪರಿಶೀಲಿಸಿತು. ಬಿಐಯಲ್ಲಿನ ಲಿನಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಸಂಶೋಧಕರು ಬ್ಯೂಟಿ-2-ನೈಲ್ ಗುಂಪನ್ನು ಬಳಸುವುದರಿಂದ ಬಿಐ-1356 (ಚಿತ್ರ 10) ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಪ್ರಬಲವಾದ ಕ್ಯಾಂಡಿಡೇಟ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿದರು. 2008ರಲ್ಲಿ ಬಿಐ-1356 ಮೂರನೇ ಹಂತದ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳಿಗೆ ಒಳಗಾಗಿತ್ತು; ಇದನ್ನು 2011ರ ಮೇ ತಿಂಗಳಲ್ಲಿ ಲಿನಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಎಂದು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡಲಾಯಿತು. ಕ್ಸಾಂಥೈನ್ ವಿಧವು ಡಿಪಿಪಿ-4 ಸಂಕೀರ್ಣವನ್ನು ಇತರ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಿಗಿಂತ ವಿಭಿನ್ನ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕ್ಷ-ಕಿರಣ ಸ್ಫಟಿಕಶಾಸ್ತ್ರವು ತೋರಿಸಿದೆಃ ಅಮೈನೊ ಗುಂಪು ಗ್ಲೂ205, ಗ್ಲೂ206 ಮತ್ತು ಟೈರ್662 2ಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಹ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಬ್ಯೂಟಿ-2-ನೈಲ್ ಗುಂಪು S1-ಪಾಕೆಟ್ 3 ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ. ಯುರಾಸಿಲ್ ಗುಂಪು ಟೈರ್ 547 ಅವಶೇಷ 4 ರೊಂದಿಗೆ π-ಸ್ಟ್ಯಾಕಿಂಗ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗೆ ಒಳಗಾಗುತ್ತದೆ. ಕ್ವಿನಜೋಲಿನ್ ಗುಂಪು ಟಿ. ಆರ್. ಪಿ. 629 ರೆಸಿಡ್ಯೂ ಫಾರ್ಮಕಾಲಜಿಯೊಂದಿಗೆ π-ಸ್ಟ್ಯಾಕಿಂಗ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗೆ ಒಳಗಾಗುತ್ತದೆ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ನ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ವಯಸ್ಸು, ಲಿಂಗ ಅಥವಾ ಬಿ. ಎಂ. ಐ. ಯಿಂದ ಪ್ರಭಾವಿತವಾಗಿಲ್ಲ. ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಮತ್ತು ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಟೈಪ್ 2 ಡಯಾಬಿಟಿಸ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಅನುಸರಿಸುವ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿಲ್ಲ ಎಂದು ತೋರಿಸಿವೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ. ತೂಕ ಹೆಚ್ಚಾಗುವುದು ಮತ್ತು ಹೈಪರ್ಗ್ಲೈಸಿಮಿಯಾ, ಆದರೆ, ಮೇಲ್ಭಾಗದ ಉಸಿರಾಟದ ಪ್ರದೇಶದ ಸೋಂಕುಗಳು, ಗಂಟಲು ನೋವು ಮತ್ತು ಅತಿಸಾರ ಸೇರಿದಂತೆ ಇತರ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳು ಕಂಡುಬಂದಿವೆ. ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಲಿನಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ವಿಲ್ಡಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಸಿಟಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಸ್ಯಾಕ್ಸಾಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಬರ್ಬೆರಿನ್ ಟೆನೆಲಿಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಗೊಸೋಗ್ಲಿಪ್ಟಿನ್ ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಡಿಪೆಪ್ಟಿಡಿಲ್ ಪೆಪ್ಟಿಡೇಸ್-4 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು