STAT5
ಸಿಗ್ನಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಡ್ಯೂಸರ್ ಮತ್ತು ಟ್ರಾನ್ಸ್ಕ್ರಿಪ್ಷನ್ 5 ರ ಆಕ್ಟಿವೇಟರ್ (STAT5) ಎರಡು ಹೆಚ್ಚು ಸಂಬಂಧಿತ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ, STAT5A ಮತ್ತು STAT5B, ಇವು ಏಳು ಸದಸ್ಯರ STAT ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಭಾಗವಾಗಿದೆ. STAT5A ಮತ್ತು STAT5B ಪ್ರತ್ಯೇಕ ವಂಶವಾಹಿಗಳಿಂದ ಸಂಕೇತಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿವೆಯಾದರೂ, ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 90ರಷ್ಟು ಒಂದೇ ಆಗಿರುತ್ತವೆ. STAT5 ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಸೈಟೋಸೊಲಿಕ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಮತ್ತು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ವಂಶವಾಹಿಗಳ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಮಧ್ಯಸ್ಥಿಕೆ ವಹಿಸುತ್ತವೆ. ಅಬೆರಂಟ್ STAT5 ಚಟುವಟಿಕೆಯು ವ್ಯಾಪಕ ಶ್ರೇಣಿಯ ಮಾನವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ನಿಕಟ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ, ಮತ್ತು ಈ ಅಸಹಜ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಮೌನಗೊಳಿಸುವುದು ಔಷಧೀಯ ರಸಾಯನಶಾಸ್ತ್ರದಲ್ಲಿ ಸಕ್ರಿಯ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಕ್ಷೇತ್ರವಾಗಿದೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಕಾರ್ಯವು ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕವಾಗಿರಲು, STAT5 ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಮೊದಲು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಬೇಕು. ಈ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಟ್ರಾನ್ಸ್ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಕೈನೇಸ್ಗಳು ನಡೆಸುತ್ತವೆಃ ಜೀವಕೋಶದ ಹೊರಭಾಗದಲ್ಲಿರುವ ಈ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ಬಂಧಿಸುವ ಲಿಗಂಡ್ಗಳು ಕೈನೇಸ್ಗಳನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ; ಪ್ರಚೋದಿತ ಕೈನೇಸ್ಗಳು ಗ್ರಾಹಕದ ಮೇಲೆ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಟೈರೋಸಿನ್ ಶೇಷಕ್ಕೆ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪನ್ನು ಸೇರಿಸುತ್ತವೆ; STAT5 ನಂತರ ಅವುಗಳ SH2 ಡೊಮೇನ್ (ಕೆಳಗೆ ವಿವರಿಸಿದ STAT ಡೊಮೇನ್ಗಳು) ಬಳಸಿ ಈ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್-ಟೈರೋಸಿನ್ಗಳಿಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ; ಬಂಧಿಸಲಾದ STAT5 ಅನ್ನು ನಂತರ ಕೈನೇಸ್ನಿಂದ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡಲಾಗುತ್ತದೆ, ಪ್ರೋಟೀನ್ನ C-ಟರ್ಮಿನಸ್ನಲ್ಲಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಟೈರೋಸಿನ್ ಅವಶೇಷಗಳಲ್ಲಿ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ; ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ STAT5 ಅನ್ನು ಗ್ರಾಹಕದಿಂದ ಬೇರ್ಪಡಿಸಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ; ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ STAT5 ಅಂತಿಮವಾಗಿ ರೂಪುಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ. ಈ ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ಗಾಗಿ STAT5 ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ SH2 ಡೊಮೇನ್ಗಳನ್ನು ಮತ್ತೊಮ್ಮೆ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. STAT5 ಸಹ ಹೋಮೋ-ಟೆಟ್ರಾಮರ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸಬಹುದು, ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಹಿಸ್ಟೋನ್ ಮೀಥೈಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಫರೇಸ್ EZH2 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂಯೋಗದಲ್ಲಿ, ಮತ್ತು ಪ್ರತಿಲೇಖನ ನಿರೋಧಕವಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಎಡಭಾಗದಲ್ಲಿ ವಿವರಿಸಲಾದ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಮಾರ್ಗದಲ್ಲಿ, ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ಲಿಗಂಡ್ ಸೈಟೋಕೈನ್ ಆಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯಲ್ಲಿ ಭಾಗವಹಿಸುವ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಕೈನೇಸ್ ಜೆಎಕೆ ಆಗಿದೆ. ಡೈಮೆರೈಸ್ಡ್ STAT5 ಪ್ರೋಟೀನ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪವನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯಸ್ಗೆ ಸ್ಥಳಾಂತರಗೊಳ್ಳಲು ಸಿದ್ಧವಾಗಿದೆ. ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯಸ್ನಲ್ಲಿ ಒಮ್ಮೆ, ಡೈಮರ್ಗಳು STAT5 ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆ ಅಂಶಗಳೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತವೆ, ಇದು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಜೀನ್ಗಳ ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಪ್ರೇರೇಪಿಸುತ್ತದೆ. ನಿಯಂತ್ರಿತ ಜೀವಕೋಶದ ಬೆಳವಣಿಗೆ ಮತ್ತು ವಿಭಜನೆ, ಅಥವಾ ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರಸರಣ ಯೋಜಿತ ಜೀವಕೋಶದ ಸಾವು, ಅಥವಾ ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್ ಜೀವಕೋಶದ ವಿಶೇಷತೆ, ಅಥವಾ ವ್ಯತ್ಯಾಸ ಮತ್ತು ಉರಿಯೂತದೊಂದಿಗೆ ವ್ಯವಹರಿಸುವ ಜೀನ್ಗಳಿಗೆ STAT5 ಡೈಮರ್ಗಳಿಂದ ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ನಿಯಂತ್ರಣವನ್ನು ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಂಡ STAT5 ಡೈಮರ್ಗಳು ಅಲ್ಪಾವಧಿಯದ್ದಾಗಿರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಡೈಮರ್ಗಳನ್ನು ತ್ವರಿತವಾಗಿ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಪಿಐಎಎಸ್ ಅಥವಾ ಎಸ್ಎಚ್ಪಿ-2 ನಂತಹ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ತೆಗೆದುಹಾಕುವ ನೇರ ಮಾರ್ಗದಿಂದ ಅಥವಾ ಸೈಟೋಕೈನ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುವ ಪರೋಕ್ಷ ಮಾರ್ಗದಿಂದ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ನಡೆಸಬಹುದು. STAT5 ಮತ್ತು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ STAT5 ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಸಾಂಸ್ಥಿಕವಾಗಿ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಆಗಿರುವುದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ, ಇದು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಯಾವಾಗಲೂ ಅದರ ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಇರುತ್ತದೆ ಎಂಬುದನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ನಿರಂತರ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ರೂಪಾಂತರಗಳಿಂದ ಅಥವಾ ಜೀವಕೋಶ ಸಂಕೇತಗಳ ಅಸಹಜ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಂದ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ STAT5 ನಿಂದ ಪ್ರಭಾವಿತವಾದ ವಂಶವಾಹಿಗಳಿಗೆ ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಕಳಪೆ ನಿಯಂತ್ರಣ ಅಥವಾ ಸಂಪೂರ್ಣ ನಿಯಂತ್ರಣದ ಕೊರತೆ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಈ ವಂಶವಾಹಿಗಳ ನಿರಂತರ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚಿದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ರೂಪಾಂತರಗಳು ಆಂಟಿ-ಅಪೊಪ್ಟೋಟಿಕ್ ವಂಶವಾಹಿಗಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು, ಅದರ ಉತ್ಪನ್ನಗಳು ಜೀವಕೋಶದ ಸಾವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿ ತಡೆಯುತ್ತವೆ. ಈ ಉತ್ಪನ್ನಗಳ ನಿರಂತರ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯು ಜೀವಕೋಶವು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಆಗಿದ್ದರೂ ಅದನ್ನು ಸಂರಕ್ಷಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಜೀವಕೋಶವು ಅಂತಿಮವಾಗಿ ಮಾರಣಾಂತಿಕವಾಗುತ್ತದೆ. ಸಾಂವಿಧಾನಿಕವಾಗಿ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ STAT5 ಹೊಂದಿರುವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕೋಶಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಪ್ರಯತ್ನಗಳು STAT5 ಚಟುವಟಿಕೆಯ ಪರೋಕ್ಷ ಮತ್ತು ನೇರ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಎರಡನ್ನೂ ಒಳಗೊಂಡಿವೆ. ಪರೋಕ್ಷ ಪ್ರತಿಬಂಧದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ಔಷಧೀಯ ಕೆಲಸವನ್ನು ಮಾಡಲಾಗಿದ್ದರೂ, ಈ ವಿಧಾನವು ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಲ್ಲದ ಪರಿಣಾಮಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು, ಇವೆರಡನ್ನೂ ನೇರ ಪ್ರತಿಬಂಧದಿಂದ ಉತ್ತಮವಾಗಿ ನಿರ್ವಹಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಪರೋಕ್ಷ ಪ್ರತಿಬಂಧವು STAT5 ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಕೈನೇಸ್ಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುತ್ತದೆ, ಅಥವಾ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಅಂತಿಮ ಮೊಟಕುಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ನಡೆಸುವ ಪ್ರೋಟಿಯೇಸ್ಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುತ್ತದೆ. ವಿವಿಧ ಕೈನೇಸ್ಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಲು ವಿವಿಧ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆಃ ಬಿ. ಸಿ. ಆರ್./ಎ. ಬಿ. ಎಲ್. ನ ನಿಷೇಧವು ಎಫ್. ಎಲ್. ಟಿ. 3ರ ಇಮ್ಯಾಟಿನಿಬ್ ಪ್ರತಿಬಂಧದಂತಹ ಔಷಧಿಗಳ ಕಾರ್ಯಚಟುವಟಿಕೆಯ ಆಧಾರವಾಗಿದೆ, ಇದನ್ನು ಜೆ. ಎ. ಕೆ. 2ರ ಲೆಸ್ಟಾರ್ಟಿನಿಬ್ ಪ್ರತಿಬಂಧದಂತಹ ಔಷಧಿಗಳಿಂದ ನಡೆಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ಇದನ್ನು ಸಿ. ವೈ. ಟಿ. 387 ಔಷಧವು ನಡೆಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಪ್ರಯೋಗಗಳಲ್ಲಿ ಯಶಸ್ವಿಯಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಪ್ರಸ್ತುತ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳಿಗೆ ಒಳಗಾಗುತ್ತಿದೆ. STAT5 ಚಟುವಟಿಕೆಯ ನೇರ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಸಣ್ಣ ಅಣು ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಬಳಸುತ್ತದೆ, ಇದು STAT5 ಅನ್ನು ಡಿಎನ್ಎಗೆ ಸರಿಯಾಗಿ ಬಂಧಿಸುವುದನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ ಅಥವಾ ಸರಿಯಾದ ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಡಿಎನ್ಎ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವುದು ಆರ್ಎನ್ಎ ಹಸ್ತಕ್ಷೇಪ, ಆಂಟಿಸೆನ್ಸ್ ಆಲಿಗೋಡಿಯೊಕ್ಸಿನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ ಮತ್ತು ಸಣ್ಣ ಹೇರ್ಪಿನ್ ಆರ್ಎನ್ಎ ಅನ್ನು ಬಳಸುತ್ತದೆ. ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ಎಸ್. ಎಚ್. 2 ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವ ಸಣ್ಣ ಅಣುಗಳ ಬಳಕೆಯಿಂದ ಸರಿಯಾದ ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ನಂತರದ ಕ್ಷೇತ್ರದಲ್ಲಿ ಔಷಧ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯ ಇತ್ತೀಚಿನ ಕೆಲಸವು ವಿಶೇಷವಾಗಿ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಎಂದು ಸಾಬೀತಾಗಿದೆ. ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಇಮ್ಯೂನ್ ಸಿಸ್ಟಮ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಟ್ರಾನ್ಸ್ಕ್ರಿಪ್ಷನ್ ಅಂಶಗಳು ಸಿಗ್ನಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಡಕ್ಷನ್