BRAF (gene)
ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ಎಂಬುದು ಬಿ-ರಾಫ್ ಎಂಬ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಸಂಕೇತಿಸುವ ಮಾನವನ ಜೀನ್ ಆಗಿದೆ. ಜೀನ್ ಅನ್ನು ಪ್ರೋಟೋ-ಆಂಕೋಜೀನ್ ಬಿ-ರಾಫ್ ಮತ್ತು ವಿ-ರಾಫ್ ಮುರೈನ್ ಸಾರ್ಕೊಮಾ ವೈರಲ್ ಆಂಕೋಜೀನ್ ಹೋಮೋಲಾಗ್ ಬಿ ಎಂದೂ ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚು ಔಪಚಾರಿಕವಾಗಿ ಸೆರಿನ್/ಥ್ರೆಯೊನಿನ್-ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಬಿ-ರಾಫ್ ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ಜೀವಕೋಶದ ಬೆಳವಣಿಗೆಯನ್ನು ನಿರ್ದೇಶಿಸುವಲ್ಲಿ ತೊಡಗಿರುವ ಜೀವಕೋಶಗಳ ಒಳಗೆ ಸಂಕೇತಗಳನ್ನು ಕಳುಹಿಸುವಲ್ಲಿ ಬಿ-ರಾಫ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ತೊಡಗಿದೆ. 2002ರಲ್ಲಿ, ಇದು ಕೆಲವು ಮಾನವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಲ್ಲಿ ರೂಪಾಂತರಗೊಂಡಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಕೆಲವು ಇತರ ಆನುವಂಶಿಕ ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಜನ್ಮ ದೋಷಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ. ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್. ರೂಪಾಂತರಗಳಿಂದ ಉಂಟಾಗುವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಿಗೆ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡುವ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಎರಡು ಔಷಧಿಗಳಾದ ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಮತ್ತು ಡಾಬ್ರಾಫೆನಿಬ್ ಅನ್ನು ಕೊನೆಯ ಹಂತದ ಮೆಲನೋಮದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಎಫ್ಡಿಎ ಅನುಮೋದಿಸಿದೆ. ತುಣುಕು ಆಧಾರಿತ ಔಷಧದ ಆವಿಷ್ಕಾರದಿಂದ ಹೊರಬಂದ ಮೊದಲ ಅನುಮೋದಿತ ಔಷಧ ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಆಗಿದೆ. ಫಂಕ್ಷನ್ ಬಿ-ರಾಫ್ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಸಿಗ್ನಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಡಕ್ಷನ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ಗಳ ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಕುಟುಂಬದ ಸದಸ್ಯರಾಗಿದ್ದಾರೆ. ಜೀವಕೋಶ ವಿಭಜನೆ, ಭೇದ ಮತ್ತು ಸ್ರವಿಸುವಿಕೆಯ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ಎಂ. ಎ. ಪಿ ಕೈನೇಸ್/ಇ. ಆರ್. ಕೆ. ಗಳ ಸಂಕೇತ ಮಾರ್ಗವನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುವಲ್ಲಿ ಈ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಒಂದು ಪಾತ್ರವನ್ನು ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಸ್ಟ್ರಕ್ಚರ್ ಬಿ-ರಾಫ್ 766-ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲವಾಗಿದ್ದು, ನಿಯಂತ್ರಿತ ಸಿಗ್ನಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಡಕ್ಷನ್ ಸೆರಿನ್/ಥ್ರೆಯೊನಿನ್-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಆಗಿದೆ. ಸ್ಥೂಲವಾಗಿ ಹೇಳುವುದಾದರೆ, ಇದು ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಕುಟುಂಬದ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಮೂರು ಸಂರಕ್ಷಿತ ಡೊಮೇನ್ಗಳಿಂದ ಕೂಡಿದೆಃ ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 1 (ಸಿಆರ್1), ರಾಸ್-ಜಿಟಿಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸ್ವಯಂ-ನಿಯಂತ್ರಕ ಡೊಮೇನ್, ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 2 (ಸಿಆರ್2), ಸೆರಿನ್-ಸಮೃದ್ಧ ಹಿಂಜ್ ಪ್ರದೇಶ, ಮತ್ತು ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 3 (ಸಿಆರ್3), ಪ್ರೋಟೀನ್ ತಲಾಧಾರಗಳ ಮೇಲೆ ಒಮ್ಮತದ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡುವ ವೇಗವರ್ಧಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್. ಅದರ ಸಕ್ರಿಯ ಸಂರಚನೆಯಲ್ಲಿ, ಬಿ-ರಾಫ್ ತನ್ನ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ಗಳ ಹೈಡ್ರೋಜನ್-ಬಂಧ ಮತ್ತು ಸ್ಥಾಯೀವಿದ್ಯುತ್ತಿನ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮೂಲಕ ಡೈಮರ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. ಸಿ. ಆರ್. 1 ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 1 ಬಿ-ರಾಫ್ ನ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ (ಸಿ. ಆರ್. 3) ಅನ್ನು ಸ್ವಯಂ ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಬಿ-ರಾಫ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಸಾಂವಿಧಾನಿಕಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ನಿಯಂತ್ರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಅವಶೇಷಗಳು 155-227 ರಾಸ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್ (ಆರ್ಬಿಡಿ) ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ, ಇದು ರಾಸ್-ಜಿಟಿಪಿಯ ಎಫೆಕ್ಟರ್ ಡೊಮೇನ್ಗೆ ಸಿಆರ್ 1 ಅನ್ನು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ಕೈನೇಸ್ ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ನಿಲ್ಲಿಸಲು ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಅವಶೇಷಗಳು 234-280 ರಾಸ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ನಂತರ ಬಿ-ರಾಫ್ ಮೆಂಬರೇನ್ ಡಾಕಿಂಗ್ನಲ್ಲಿ ಭಾಗವಹಿಸುವ ಫೋರ್ಬೋಲ್ ಎಸ್ಟರ್/ಡಿಎಜಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸತು ಬೆರಳಿನ ಮೋಟಿಫನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತವೆ. ಸಿಆರ್ 2 ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 2 (ಸಿಆರ್ 2) ಸಿಆರ್ 1 ಮತ್ತು ಸಿಆರ್ 3 ಅನ್ನು ಸಂಪರ್ಕಿಸುವ ಮತ್ತು ಹಿಂಜ್ ಆಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುವ ಲಿಂಕರ್ ಅನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ಸಿಆರ್3 ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರದೇಶ 3 (ಸಿಆರ್3), ಅವಶೇಷಗಳು 457-717, ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಕಿಣ್ವಕ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ. ಈ ಬಹುಮಟ್ಟಿಗೆ ಸಂರಕ್ಷಿಸಲ್ಪಟ್ಟ ರಚನೆಯು ದ್ವಿ-ಜಾಗತಿಕವಾಗಿದ್ದು, ಸಣ್ಣ ಹಿಂಜ್ ಪ್ರದೇಶದಿಂದ ಸಂಪರ್ಕ ಹೊಂದಿದೆ. ಸಣ್ಣ ಎನ್-ಲೋಬ್ (ಅವಶೇಷಗಳು 457-530) ಪ್ರಾಥಮಿಕವಾಗಿ ಎಟಿಪಿ ಬೈಂಡಿಂಗ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದ್ದರೆ, ದೊಡ್ಡ ಸಿ-ಲೋಬ್ (ಅವಶೇಷಗಳು 535-717) ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯ ತಾಣವು ಎರಡು ಹಾಲೆಗಳ ನಡುವಿನ ಸೀಳು, ಮತ್ತು ವೇಗವರ್ಧಕ ಆಸ್ಪ್ 576 ಅವಶೇಷವು ಸಿ-ಲೋಬ್ನಲ್ಲಿದೆ, ಈ ಸೀಳು ಒಳಭಾಗವನ್ನು ಎದುರಿಸುತ್ತಿದೆ. ಉಪಪ್ರದೇಶಗಳು ಪಿ-ಲೂಪ್ ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಪಿ-ಲೂಪ್ (ಅವಶೇಷಗಳು 464-471) ಎಟಿಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಕಿಣ್ವದ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಎಟಿಪಿಯ ವರ್ಗಾಯಿಸಲಾಗದ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಹೇಳುವುದಾದರೆ, S467, F468, ಮತ್ತು G469 ಬೆನ್ನೆಲುಬು ಅಣುಗಳನ್ನು ಲಂಗರು ಹಾಕಲು ಹೈಡ್ರೋಜನ್-ಬಂಧವನ್ನು ATP ಯ β-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ಗೆ ಸಂಯೋಜಿಸುತ್ತವೆ. ಹ್ಯಾಂಕ್ಸ್ ಮತ್ತು ಹಂಟರ್ ಅವರು ಬಿ-ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ಗೆ ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಿದ ಪಿಕೆಎಯ ಏಕರೂಪತೆಯನ್ನು ವಿಶ್ಲೇಷಿಸುವ ಮೂಲಕ ಬಿ-ರಾಫ್ ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸಲಾಗಿದೆ. ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ V471, C532, W531, T529, L514, ಮತ್ತು A481 ಒಂದು ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ, ಅದರೊಳಗೆ ATP ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಮೇಲೆ ವ್ಯಾನ್ ಡೆರ್ ವಾಲ್ಸ್ ಆಕರ್ಷಣೆಗಳ ಮೂಲಕ ATP ಯ ಅಡೆನಿನ್ ಅನ್ನು ಲಂಗರು ಹಾಕಲಾಗುತ್ತದೆ. ವೇಗವರ್ಧಕ ಲೂಪ್ ಅವಶೇಷಗಳು 574-581 ATP ಯ γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಅನ್ನು B-ರಾಫ್ನ ಪ್ರೋಟೀನ್ ತಲಾಧಾರಕ್ಕೆ ವರ್ಗಾಯಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುವ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ಒಂದು ವಿಭಾಗವನ್ನು ರಚಿಸುತ್ತವೆ. ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಹೇಳುವುದಾದರೆ, ಡಿ 576 ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್ ಸೆರಿನ್ ಅಥವಾ ಥ್ರೆಯೊನಿನ್ ಅವಶೇಷಗಳ ಮೇಲೆ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಫಿಲಿಕ್ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಆಮ್ಲಜನಕವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲು ಪ್ರೋಟಾನ್ ಸ್ವೀಕಾರಕವಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ವರ್ಗಾವಣೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಬೇಸ್-ವೇಗವರ್ಧನೆಯಿಂದ ಮಧ್ಯಸ್ಥಿಕೆ ವಹಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಡಿ. ಎಫ್. ಜಿ. ಮೋಟಿಫ್ ಡಿ594, ಎಫ್595, ಮತ್ತು ಜಿ596ಗಳು ಬಿ-ರಾಫ್ನ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಗಳೆರಡರಲ್ಲೂ ಅದರ ಕಾರ್ಯಚಟುವಟಿಕೆಯ ಕೇಂದ್ರಬಿಂದುವನ್ನು ರಚಿಸುತ್ತವೆ. ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ, F595 ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ATP ಅನ್ನು ಕಿಣ್ವ ವೇಗವರ್ಧನೆಯ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಪ್ರವೇಶಿಸುವುದನ್ನು ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುವುದನ್ನು ನಿಷೇಧಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ, ಡಿ594, ಎಟಿಪಿಯ β-ಮತ್ತು γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ದ್ವಿಗುಣ ಮೆಗ್ನೀಸಿಯಮ್ ಕ್ಯಾಟಯಾನ್ ಅನ್ನು ಚೆಲೇಟ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದು ವರ್ಗಾವಣೆಗೆ γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ದೇಶಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಅವಶೇಷಗಳು 596-600 ಕೈನೇಸ್ನ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರಚನೆಯಲ್ಲಿ ಪಿ-ಲೂಪ್ನೊಂದಿಗೆ ಬಲವಾದ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಆಗುವವರೆಗೆ ಕೈನೇಸ್ ಅನ್ನು ಅದರ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಲಾಕ್ ಮಾಡುತ್ತವೆ, ಋಣಾತ್ಮಕ ಚಾರ್ಜ್ನ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯೊಂದಿಗೆ ಈ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಅಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ. ಇದು ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಗೆ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸುತ್ತದೆ. ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಹೇಳುವುದಾದರೆ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ನ ಎಲ್ 597 ಮತ್ತು ವಿ 600 ಗಳು ಪಿ-ಲೂಪ್ನ ಜಿ 466, ಎಫ್ 468 ಮತ್ತು ವಿ 471 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಿ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಆಗುವವರೆಗೆ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯವಾಗಿರಿಸುತ್ತವೆ. ಕಿಣ್ವಶಾಸ್ತ್ರ ಬಿ-ರಾಫ್ ಒಂದು ಸೆರಿನ್/ಥ್ರೆಯೊನಿನ್-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಆಗಿದೆ. ಅಂತೆಯೇ, ಇದು ಎಟಿಪಿಯಿಂದ ಗುರಿ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಒಮ್ಮತದ ಅನುಕ್ರಮದಲ್ಲಿ ಸೆರಿನ್ ಮತ್ತು ಥ್ರೆಯೊನಿನ್ ಅವಶೇಷಗಳ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ವೇಗವರ್ಧಿಸುತ್ತದೆ, ಎಡಿಪಿ ಮತ್ತು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಉತ್ಪನ್ನಗಳಾಗಿ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಇದು ಹೆಚ್ಚು ನಿಯಂತ್ರಿತ ಸಿಗ್ನಲ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್ಡಕ್ಷನ್ ಕೈನೇಸ್ ಆಗಿರುವುದರಿಂದ, ಬಿ-ರಾಫ್ ಕಿಣ್ವವಾಗಿ ಸಕ್ರಿಯವಾಗುವ ಮೊದಲು ರಾಸ್-ಜಿಟಿಪಿಯನ್ನು ಬಂಧಿಸಬೇಕು. ಬಿ-ರಾಫ್ ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಿದ ನಂತರ, ಸಂರಕ್ಷಿತ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ವೇಗವರ್ಧಕ ಕೋರ್ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ಗಳು ಪ್ರೋಟೀನ್ ತಲಾಧಾರಗಳನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಿದ ತಲಾಧಾರ ಸೆರಿನ್ ಅಥವಾ ಥ್ರೆಯೊನಿನ್ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಆಮ್ಲಜನಕ ಪರಮಾಣುವಿನ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಫಿಲಿಕ್ ದಾಳಿಯನ್ನು ಎ. ಟಿ. ಪಿ ಯ γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪಿನ ಮೇಲೆ ಬೈಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಫಿಲಿಕ್ ಪರ್ಯಾಯದ ಮೂಲಕ ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ. ಮಾನವ ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ಗಳ ಕೈನೇಸ್ (ಸಿ. ಆರ್. 3) ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಎರಡು ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳಿಂದ ತಡೆಯಲಾಗುತ್ತದೆಃ ಅದರ ಸ್ವಂತ ನಿಯಂತ್ರಕ ರಾಸ್-ಜಿ. ಟಿ. ಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸಿ. ಆರ್ 1 ಡೊಮೇನ್ನಿಂದ ಸ್ವಯಂ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಮತ್ತು ಸಿ. ಆರ್ 2 ಹಿಂಜ್ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಸೆರಿನ್ ಮತ್ತು ಟೈರೋಸಿನ್ ಅವಶೇಷಗಳ (ಸಿ-ರಾಫ್ಗಾಗಿ ಎಸ್ 338 ಮತ್ತು ವೈ 341) ಅನುವಾದದ ನಂತರದ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಕೊರತೆ. ಬಿ-ರಾಫ್ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ಪ್ರೋಟೀನ್ನ ಸ್ವಯಂ-ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಸಿಆರ್ 1 ಡೊಮೇನ್ ಮೊದಲು ರಾಸ್-ಜಿಟಿಪಿಯ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಸಿಆರ್ 1 ರಾಸ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್ (ಆರ್ಬಿಡಿ) ಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಮಾನವ ರಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಕುಟುಂಬದ ಇತರ ಸದಸ್ಯರಂತೆ ಕೈನೇಸ್ ಸಿಆರ್ 3 ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ರಾಸ್ ಮತ್ತು ಮೆಂಬರೇನ್ ಫಾಸ್ಫೋಲಿಪಿಡ್ಗಳಿಗೆ ಸಿಆರ್1ನ ಸಿಸ್ಟೀನ್-ಸಮೃದ್ಧ ಉಪ ಡೊಮೈನ್ (ಸಿಆರ್ಡಿ) ಅನ್ನು ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಸಿಆರ್1-ರಾಸ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ನಂತರ ಬಲಪಡಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಎ-ರಾಫ್ ಮತ್ತು ಸಿ-ರಾಫ್ಗಿಂತ ಭಿನ್ನವಾಗಿ, ಸಕ್ರಿಯವಾಗಲು ಸಿಆರ್ 1 ಅನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡುವ ಮೊದಲು ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಹೊಂದಿರುವ ಸಿಆರ್ 2 ಅವಶೇಷಗಳ ಮೇಲೆ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಆಗಿರಬೇಕು, ಬಿ-ರಾಫ್ ಅನ್ನು ಸಿಆರ್ 2 ಎಸ್ 445 ಮೇಲೆ ಸಾಂವಿಧಾನಿಕವಾಗಿ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಮಾಡಲಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಋಣಾತ್ಮಕ ಆವೇಶದ ಫಾಸ್ಫೋಸೆರಿನ್ಗೆ ನಿಯಂತ್ರಕ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ಬೌಂಡ್ ಆದ ನಂತರ ಸ್ಟೆರಿಕ್ ಮತ್ತು ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮೂಲಕ ಸಿಆರ್ 1 ಅನ್ನು ತಕ್ಷಣವೇ ಹಿಮ್ಮೆಟ್ಟಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಸಿಆರ್ 3 ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ತಲಾಧಾರ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ಮಾಡಲು ಮುಕ್ತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಸಿ. ಆರ್. 3 ಡೊಮೇನ್ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆ ಆಟೋಇನ್ಹಿಬಿಟರಿ ಸಿ. ಆರ್. 1 ನಿಯಂತ್ರಕ ಡೊಮೇನ್ ಬಿಡುಗಡೆಯಾದ ನಂತರ, ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಸಿ. ಆರ್. 3 ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ವೇಗವರ್ಧಿಸುವ ಮೊದಲು ಅದರ ಎಟಿಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಆಕ್ಟಿವ್ ಕನ್ಫಾರ್ಮರ್ಗೆ ಬದಲಾಗಬೇಕು. ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸಂರಚನೆಯಲ್ಲಿ, DFG ಮೋಟಿಫ್ನ F595 ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಅಡೆನಿನ್ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಅವಶೇಷಗಳು P-ಲೂಪ್ನೊಂದಿಗೆ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ, ಇದು ATP ಅನ್ನು ಅದರ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ ಅನ್ನು ಪ್ರವೇಶಿಸುವುದನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಅನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಮಾಡಿದಾಗ, ಪಿ-ಲೂಪ್ನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಿಸರದಲ್ಲಿ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ನ ಋಣಾತ್ಮಕ ಚಾರ್ಜ್ ಅಸ್ಥಿರವಾಗಿರುತ್ತದೆ. ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ರಚನೆಯನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸುತ್ತದೆ, ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ಸಿ-ಲೋಬ್ನಾದ್ಯಂತ ವಿಸ್ತರಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯಲ್ಲಿ, ಇದು β6 ಸ್ಟ್ರಾಂಡ್ನೊಂದಿಗೆ β-ಶೀಟ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಏತನ್ಮಧ್ಯೆ, ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಶೇಷವು K507 ಅನ್ನು ಸಮೀಪಿಸುತ್ತದೆ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಅನ್ನು ಸ್ಥಳಕ್ಕೆ ಲಾಕ್ ಮಾಡಲು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ಉಪ್ಪು ಸೇತುವೆಯನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. ಡಿಎಫ್ಜಿ ಮೋಟಿಫಿಯು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ನೊಂದಿಗೆ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಎಫ್595 ಅಡೆನಿನ್ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನಿಂದ ಹೊರಬಂದು αC ಮತ್ತು αE ಹೆಲಿಕ್ಸ್ಗಳಿಂದ ಗಡಿಯಲ್ಲಿರುವ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ಗೆ ಚಲಿಸುತ್ತದೆ. ಒಟ್ಟಾಗಿ, ಡಿಎಫ್ಜಿ ಮತ್ತು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮೇಲೆ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಚಲನೆಯು ಎಟಿಪಿ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ ಅನ್ನು ತೆರೆಯುತ್ತದೆ. ಎಲ್ಲಾ ಇತರ ಸಬ್ಸ್ಟ್ರೇಟ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಮತ್ತು ವೇಗವರ್ಧಕ ಡೊಮೇನ್ಗಳು ಈಗಾಗಲೇ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿರುವುದರಿಂದ, ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ನ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮಾತ್ರ ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಸರಪಳಿ ಕ್ರಿಯೆಯ ಮೂಲಕ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಅದು ಇಲ್ಲದಿದ್ದರೆ ಸಿದ್ಧಪಡಿಸಿದ ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ನಿಂದ ಮುಚ್ಚಳವನ್ನು ತೆಗೆದುಹಾಕುತ್ತದೆ. ವೇಗವರ್ಧನೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನ ಸೆರಿನ್ ಮತ್ತು ಥ್ರೆಯೊನಿನ್ ಅವಶೇಷಗಳ ಬೈಮಾಲಿಕ್ಯುಲರ್ ಪರ್ಯಾಯದ ಮೂಲಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿ ವೇಗವರ್ಧಿಸಲು ಎ. ಡಿ. ಪಿ. ಯೊಂದಿಗೆ ಹೊರಡುವ ಗುಂಪಾಗಿ, ಬಿ-ರಾಫ್ ಮೊದಲು ಎಟಿಪಿಯನ್ನು ಬಂಧಿಸಬೇಕು ಮತ್ತು ನಂತರ ಎಟಿಪಿಯ γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ವರ್ಗಾವಣೆಯಾಗುವುದರಿಂದ ಪರಿವರ್ತನೆಯ ಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸಬೇಕು. ಅಡೆನಿನ್ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ ಅನ್ನು ಧ್ರುವೀಯವಲ್ಲದ ಪಾಕೆಟ್ನಲ್ಲಿ (ಹಳದಿ, ಚಿತ್ರ 1) ಲಂಗರು ಹಾಕುವ ಮೂಲಕ ಮತ್ತು ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೈಡ್ರೋಜನ್-ಬಂಧ ಮತ್ತು ಸ್ಥಾಯೀವಿದ್ಯುತ್ತಿನ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮೂಲಕ ಅಣುವನ್ನು ನಿರ್ದೇಶಿಸುವ ಮೂಲಕ ಎಟಿಪಿ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಬಿ-ರಾಫ್ ಎಟಿಪಿಯನ್ನು ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಮೇಲೆ ವಿವರಿಸಿದ ಪಿ-ಲೂಪ್ ಮತ್ತು ಡಿಎಫ್ಜಿ ಮೋಟಿಫ್ನ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಜೊತೆಗೆ, ವರ್ಗಾಯಿಸಲಾಗದ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವಲ್ಲಿ ಕೆ483 ಮತ್ತು ಇ501 ಪ್ರಮುಖ ಪಾತ್ರವಹಿಸುತ್ತವೆ. K483 ನ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಅಮೈನ್ನಲ್ಲಿನ ಧನಾತ್ಮಕ ಆವೇಶವು ATP ಬಂಧಿಸಿದಾಗ ATP α-ಮತ್ತು β-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪುಗಳ ಮೇಲಿನ ಋಣಾತ್ಮಕ ಆವೇಶವನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಎಟಿಪಿ ಇಲ್ಲದಿದ್ದಾಗ, ಇ501 ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲ್ ಗುಂಪಿನ ಋಣಾತ್ಮಕ ಚಾರ್ಜ್ ಈ ಚಾರ್ಜ್ ಅನ್ನು ಸಮತೋಲನಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಒಮ್ಮೆ ಎಟಿಪಿ ಬಿ-ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ಗೆ ಬದ್ಧವಾಗಿದ್ದರೆ, ವೇಗವರ್ಧಕ ಲೂಪ್ನ ಡಿ 576 ತಲಾಧಾರ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಗುಂಪನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಚಲನಶೀಲವಾಗಿ ನಡೆಸಲು ಅದರ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಫಿಲಿಸಿಟಿಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಇತರ ವೇಗವರ್ಧಕ ಲೂಪ್ ಅವಶೇಷಗಳು ಪರಿವರ್ತನೆಯ ಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ. (ಚಿತ್ರ 2). N581, ಅಣುವನ್ನು ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಪರ್ಯಾಯವಾಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡಲು ATPಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ದ್ವಿಗುಣಿತ ಮೆಗ್ನೀಸಿಯಮ್ ಕ್ಯಾಟಯಾನ್ ಅನ್ನು ಚೆಲೇಟ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಕೆ578 ಎಟಿಪಿಯ γ-ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪಿನ ಮೇಲಿನ ಋಣಾತ್ಮಕ ಚಾರ್ಜ್ ಅನ್ನು ತಟಸ್ಥಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಸಕ್ರಿಯವಾದ ಸೆರ್/ಥರ್ ತಲಾಧಾರದ ಶೇಷವು ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಮೇಲೆ ದಾಳಿ ಮಾಡುವಾಗ ಹೆಚ್ಚು ಎಲೆಕ್ಟ್ರಾನ್-ಎಲೆಕ್ಟ್ರಾನ್ ವಿಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಅನುಭವಿಸುವುದಿಲ್ಲ. ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಗುಂಪನ್ನು ವರ್ಗಾಯಿಸಿದ ನಂತರ, ಎಡಿಪಿ ಮತ್ತು ಹೊಸ ಫಾಸ್ಫೋಪ್ರೋಟೀನ್ ಬಿಡುಗಡೆಯಾಗುತ್ತದೆ. ರಚನಾತ್ಮಕವಾಗಿ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿರುವ ಬಿ-ರಾಫ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಜೀವಕೋಶಗಳ ಬೆಳವಣಿಗೆಯನ್ನು ಅತಿಯಾಗಿ ಸಂಕೇತಿಸುವ ಮೂಲಕ ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವುದರಿಂದ (ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಮಹತ್ವವನ್ನು ನೋಡಿ), ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಗಳಾಗಿ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪಾಂತರಗಳೆರಡಕ್ಕೂ ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಸೊರಾಫೆನಿಬ್ ಬೇ 43-9006 (ಸೊರಾಫೆನಿಬ್, ನೆಕ್ಸಾವರ್) ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಯಕೃತ್ತು ಮತ್ತು ಮೂತ್ರಪಿಂಡದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಎಫ್ಡಿಎ ಅನುಮೋದಿಸಿದ ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರಿತ ಬಿ-ರಾಫ್ ಮತ್ತು ಸಿ-ರಾಫ್ ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಬೇ 43-9006 ಕಿಣ್ವವನ್ನು ಅದರ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಲಾಕ್ ಮಾಡುವ ಮೂಲಕ ಬಿ-ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯ ಮೂಲಕ ಎಟಿಪಿ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಪ್ರತಿರೋಧಕವು ಇದನ್ನು ಸಾಧಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಮತ್ತು ಡಿ. ಎಫ್. ಜಿ ಮೋಟಿಫ್ನ ಚಲನೆಯನ್ನು ಸಕ್ರಿಯ ಸಂರಚನೆಗೆ ನಿಲ್ಲಿಸಲು ಇದು ಕೀ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಲೂಪ್ ಮತ್ತು ಡಿ. ಎಫ್. ಜಿ ಮೋಟಿಫ್ನ ಅವಶೇಷಗಳನ್ನು ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಅಂತಿಮವಾಗಿ, ಟ್ರೈಫ್ಲೋರೊಮೆಥೈಲ್ ಫಿನೈಲ್ ಭಾಗವು ಡಿ. ಎಫ್. ಜಿ ಮೋಟಿಫನ್ನು ಮತ್ತು ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್ ಲೂಪ್ ಆಕ್ಟಿವ್ ಕನ್ಫಾರ್ಮೇಶನ್ ಸೈಟ್ ಅನ್ನು ಸ್ಟೆರಿಕಲ್ ಆಗಿ ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲು ಅಸಾಧ್ಯವಾಗುತ್ತದೆ. ಕೈನೇಸ್ ಎನ್-ಲೋಬ್ನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ನಲ್ಲಿ ಬೇ 43-9006 ನ ಡಿಸ್ಟಲ್ ಪಿರಿಡೈಲ್ ಉಂಗುರವು W531, F583, ಮತ್ತು F595 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ವೇಗವರ್ಧಕ ಲೂಪ್ F583 ಮತ್ತು DFG ಮೋಟಿಫ್ನೊಂದಿಗಿನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳು ಈ ರಚನೆಗಳ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರಚನೆಯನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ, ಇದು ಕಿಣ್ವ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಕೇಂದ್ರ ಫಿನೈಲ್ ಉಂಗುರದೊಂದಿಗೆ K483, L514, ಮತ್ತು T529 ನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯು ಪ್ರತಿರೋಧಕಕ್ಕೆ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಸೆಂಟರ್ ರಿಂಗ್ನೊಂದಿಗೆ F595ನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯು DFG ಕನ್ಫಾರ್ಮೇಶನ್ ಸ್ವಿಚ್ನ ಶಕ್ತಿಯುತ ಅನುಕೂಲಕರತೆಯನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಅಂತಿಮವಾಗಿ, ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನೊಂದಿಗೆ BAY 43-9006 ನ ಧ್ರುವೀಯ ಸಂವಹನಗಳು ಪ್ರತಿರೋಧಕಕ್ಕೆ ಕಿಣ್ವದ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮತ್ತು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರಚನೆಯಲ್ಲಿ DFG ಅವಶೇಷಗಳನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ಈ ಪ್ರವೃತ್ತಿಯನ್ನು ಮುಂದುವರಿಸುತ್ತವೆ. E501 ಮತ್ತು C532 ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಅನುಕ್ರಮವಾಗಿ ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಯುರಿಯಾ ಮತ್ತು ಪಿರಿಡೈಲ್ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ಬಂಧಿಸುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಯುರಿಯಾ ಕಾರ್ಬೊನಿಲ್ D594 ರ ಬೆನ್ನೆಲುಬಿನ ಅಮೈಡ್ ಸಾರಜನಕದಿಂದ ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧವನ್ನು ಸ್ವೀಕರಿಸಿ DFG ಮೋಟಿಫನ್ನು ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ ಲಾಕ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಟ್ರೈಫ್ಲೋರೊಮೆಥೈಲ್ ಫಿನೈಲ್ ಭಾಗವು ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ BAY 43-9006 ಗೆ ಬದ್ಧವಾಗಿದ್ದಾಗ, ಪ್ರೋಟೀನ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ಸಂರಚನೆಯಲ್ಲಿ DFG ಮೋಟಿಫ್ ಮತ್ತು ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್ ಲೂಪ್ ತಮ್ಮ ಸ್ಥಳಗಳಿಗೆ ಸ್ಥಳಾಂತರಗೊಂಡಾಗ ವಾಸಿಸುವ αC ಮತ್ತು αE ಹೆಲಿಕ್ಸ್ಗಳ ನಡುವಿನ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಸ್ಟೆರಿಕಲ್ ಆಗಿ ನಿರ್ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರಚನೆಯ ಥರ್ಮೋಡೈನಾಮಿಕ್ ಅನುಕೂಲತೆಯನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತದೆ. ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್4032 (ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್) ಎಂಬುದು ಕೊನೆಯ ಹಂತದ ಮೆಲನೋಮಾದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಎಫ್ಡಿಎ ಅನುಮೋದಿಸಿದ ವಿ 600 ರೂಪಾಂತರಿತ ಬಿ-ರಾಫ್ ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ರೂಪವನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ BAY 43-9006 ಗಿಂತ ಭಿನ್ನವಾಗಿ, ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯ "DFG-in" ರೂಪವನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ATP-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನಲ್ಲಿ ದೃಢವಾಗಿ ಲಂಗರು ಹಾಕುತ್ತದೆ. ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪವನ್ನು ಮಾತ್ರ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ, ವೆಮುರಫೆನಿಬ್ ಅನಿಯಂತ್ರಿತ ಬಿ-ರಾಫ್ ಹೊಂದಿರುವ ಜೀವಕೋಶಗಳ ಪ್ರಸರಣವನ್ನು ಆಯ್ದುಕೊಳ್ಳುತ್ತದೆ, ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಜೀವಕೋಶಗಳು. ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಅದರ ಪೂರ್ವಗಾಮಿ, ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್ 4720 ಗಿಂತ ಭಿನ್ನವಾಗಿರುವುದರಿಂದ, ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಕಾರಣಗಳಿಗಾಗಿ ಸೇರಿಸಲಾದ ಫಿನೈಲ್ ಉಂಗುರದಲ್ಲಿ, ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್ 4720 ನ ಕ್ರಿಯೆಯ ವಿಧಾನವು ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ಗೆ ಸಮಾನವಾಗಿದೆ. ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್ 4720 ಎಟಿಪಿ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ಗೆ ಭಾಗಶಃ ಉತ್ತಮ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಏಕೆಂದರೆ ಅದರ ಆಂಕರ್ ಪ್ರದೇಶವಾದ 7-ಅಜೈನ್ಡೋಲ್ ಬೈಸೈಕ್ಲಿಕ್, ಸಾರಜನಕ ಪರಮಾಣುಗಳನ್ನು ಇಂಗಾಲದಿಂದ ಬದಲಾಯಿಸಿದ ಎರಡು ಸ್ಥಳಗಳಲ್ಲಿ ಆ ಸ್ಥಳವನ್ನು ಆಕ್ರಮಿಸುವ ನೈಸರ್ಗಿಕ ಅಡೆನಿನ್ಗಿಂತ ಮಾತ್ರ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ. ಇದು C532 ಗೆ N7 ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧ ಮತ್ತು Q530 ಗೆ N1 ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧದಂತಹ ಬಲವಾದ ಅಂತರ-ಆಣ್ವಿಕ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸಂರಕ್ಷಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಎಟಿಪಿ-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ (ಸಿ 532, ಡಬ್ಲ್ಯೂ 531, ಟಿ 529, ಎಲ್ 514, ಎ 481) ಒಳಗೆ ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾದ ಹೊಂದಾಣಿಕೆಯು ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಕೀಟೋನ್ ಲಿಂಕರ್ ನೀರಿನೊಂದಿಗಿನ ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧ ಮತ್ತು ಎರಡನೇ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ನಲ್ಲಿ (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514, ಮತ್ತು F583) ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುವ ಡಿಫ್ಲೋರೋ-ಫಿನೈಲ್ ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ ಅಸಾಧಾರಣವಾದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಬಂಧಿಸುವ ಸಂಬಂಧಕ್ಕೆ ಕೊಡುಗೆ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯ ರಾಫ್ಗೆ ಆಯ್ದ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಟರ್ಮಿನಲ್ ಪ್ರೊಪೈಲ್ ಗುಂಪು ಸಾಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು αC ಹೆಲಿಕ್ಸ್ನ ಶಿಫ್ಟ್ನಿಂದ ರಚಿಸಲಾದ ರಾಫ್-ಆಯ್ದ ಪಾಕೆಟ್ಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿರುವ ಡಿ594ನ ಬೆನ್ನೆಲುಬಿನ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ ಎನ್ಎಚ್ನೊಂದಿಗೆ ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧದಿಂದ ಸ್ಥಿರಗೊಳ್ಳುವ ಪಿಹೆಚ್-ಸೆನ್ಸಿಟಿವ್ ಡಿಪ್ರೋಟೋನೇಟೆಡ್ ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ ಗುಂಪಿನಿಂದ ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ರಚನೆಯ ಆಯ್ಕೆಯು ಮತ್ತಷ್ಟು ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ. ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ, ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ ಗುಂಪು ಆ ಅವಶೇಷದ ಬೆನ್ನೆಲುಬಿನ ಕಾರ್ಬೊನಿಲ್ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಿ, ವಿಕರ್ಷಣವನ್ನು ಸೃಷ್ಟಿಸುತ್ತದೆ. ಹೀಗಾಗಿ, ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಕೈನೇಸ್ ಡೊಮೇನ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಗೆ ಆದ್ಯತೆಯಾಗಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಾಮುಖ್ಯತೆ ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ವಂಶವಾಹಿಯಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಎರಡು ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ರೋಗವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡಬಹುದು. ಮೊದಲನೆಯದಾಗಿ, ರೂಪಾಂತರಗಳು ಆನುವಂಶಿಕವಾಗಿ ಬರಬಹುದು ಮತ್ತು ಜನ್ಮ ದೋಷಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಎರಡನೆಯದಾಗಿ, ರೂಪಾಂತರಗಳು ನಂತರದ ಜೀವನದಲ್ಲಿ ಕಾಣಿಸಿಕೊಳ್ಳಬಹುದು ಮತ್ತು ಆಂಕೋಜೀನ್ ಆಗಿ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಈ ವಂಶವಾಹಿಯಲ್ಲಿನ ಆನುವಂಶಿಕ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಹೃದಯದ ದೋಷಗಳು, ಮಾನಸಿಕ ಕುಂಠಿತತೆ ಮತ್ತು ಮುಖದ ವಿಶಿಷ್ಟ ನೋಟದಿಂದ ನಿರೂಪಿತವಾದ ಕಾರ್ಡಿಯೋಫೇಸಿಯೋಕ್ಯುಟೇನಿಯಸ್ ಸಿಂಡ್ರೋಮ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ. ಈ ವಂಶವಾಹಿಯಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ನಾನ್-ಹಾಡ್ಗ್ಕಿನ್ ಲಿಂಫೋಮಾ, ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್, ಮಾರಣಾಂತಿಕ ಮೆಲನೋಮಾ, ಪ್ಯಾಪಿಲ್ಲರಿ ಥೈರಾಯ್ಡ್ ಕಾರ್ಸಿನೋಮಾ, ಸಣ್ಣ-ಅಲ್ಲದ ಜೀವಕೋಶದ ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಕಾರ್ಸಿನೋಮಾ, ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಅಡೆನೊಕಾರ್ಸಿನೋಮಾ, ಗ್ಲಿಯೊಬ್ಲಾಸ್ಟೋಮಾ ಮತ್ತು ಪ್ಲಿಯೊಮಾರ್ಫಿಕ್ ಕ್ಸಾಂಥೋಆಸ್ಟ್ರೋಸೈಟೋಮಾ ಸೇರಿದಂತೆ ಮೆದುಳಿನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಮತ್ತು ಎರ್ಡೈಮ್-ಚೆಸ್ಟರ್ ರೋಗದಂತಹ ಉರಿಯೂತದ ಕಾಯಿಲೆಗಳು ಸೇರಿದಂತೆ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬಂದಿವೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ವಂಶವಾಹಿಯ ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರವು ಹಲವಾರು ಅಧ್ಯಯನಗಳಲ್ಲಿ ಕೂದಲುಳ್ಳ ಜೀವಕೋಶದ ಲ್ಯುಕೇಮಿಯಾದೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದೆ ಮತ್ತು ಅನಗತ್ಯ ಎಂಎಲ್ಎಚ್1 ಅನುಕ್ರಮಕ್ಕೆ ಒಳಗಾಗುವ ರೋಗಿಗಳ ಸಂಖ್ಯೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಲಿಂಚ್ ಸಿಂಡ್ರೋಮ್ನ ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ನಲ್ಲಿ ಬಳಸಲು ಸೂಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಮಾನವನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ವಂಶವಾಹಿಯ 30ಕ್ಕೂ ಹೆಚ್ಚು ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲಾಗಿದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಆವರ್ತನವು ಮಾನವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ, ಮೆಲನೋಮಾಸ್ ಮತ್ತು ನೆವಿಯಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 80 ಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚು, ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 5 ಮತ್ತು ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಂತಹ ಇತರ ಗೆಡ್ಡೆಗಳಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 5 ರಷ್ಟು ಕಡಿಮೆಯಾಗಿದೆ. 90 ಪ್ರತಿಶತ ಪ್ರಕರಣಗಳಲ್ಲಿ, 1799ರ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೋಟೈಡ್ನಲ್ಲಿ ಥೈಮಿನ್ ಅನ್ನು ಅಡೆನಿನ್ನೊಂದಿಗೆ ಬದಲಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಮಾನವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುವ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ವಿಭಾಗದಲ್ಲಿ ಕೋಡಾನ್ 600 (ಈಗ ವಿ 600ಇ ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ) ನಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಲಿನ್ (ವಿ) ಅನ್ನು ಗ್ಲುಟಮೇಟ್ (ಇ) ನಿಂದ ಬದಲಿಸಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಈ ರೂಪಾಂತರವು ಪಾಪಿಲ್ಲರಿ ಥೈರಾಯ್ಡ್ ಕಾರ್ಸಿನೋಮ, ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್, ಮೆಲನೋಮ ಮತ್ತು ಸಣ್ಣ-ಅಲ್ಲದ-ಜೀವಕೋಶದ ಶ್ವಾಸಕೋಶದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್-ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರವು ಲ್ಯಾಂಗರ್ಹಾನ್ಸ್ ಕೋಶದ ಹಿಸ್ಟಿಯೋಸೈಟೋಸಿಸ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 57ರಷ್ಟು ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ. ಕೂದಲುಳ್ಳ ಜೀವಕೋಶದ ಲ್ಯುಕೇಮಿಯಾ ಪ್ರಕರಣಗಳಲ್ಲಿ ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರವು 100% ನಲ್ಲಿ ಸಂಭವನೀಯ ಚಾಲಕ ರೂಪಾಂತರವಾಗಿದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ಆವರ್ತನವು ಅಮೆಲೋಬ್ಲಾಸ್ಟೋಮಾದಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ, ಇದು ಹಾನಿಕರವಲ್ಲದ ಆದರೆ ಸ್ಥಳೀಯವಾಗಿ ಒಳನುಸುಳುವ ಓಡೊಂಟೋಜೆನಿಕ್ ನಿಯೋಪ್ಲಾಸಂ ಆಗಿದೆ. ಪಾಪಿಲ್ಲರಿ ಕ್ರ್ಯಾನಿಯೊಫಾರ್ಂಜಿಯೋಮಾ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಕೆಲವು ಪ್ರಕರಣಗಳಿಗೆ ಏಕ-ಚಾಲಕ ರೂಪಾಂತರವಾಗಿ (ಒಂದು ಆನುವಂಶಿಕ 'ಧೂಮಪಾನ ಗನ್') ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಸಹ ಜೋಡಿಸಬಹುದು. ಕಂಡುಬಂದ ಇತರ ರೂಪಾಂತರಗಳೆಂದರೆ R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, G469R, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V, ಇತ್ಯಾದಿ. ಮತ್ತು ಈ ರೂಪಾಂತರಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನವು ಎರಡು ಪ್ರದೇಶಗಳಿಗೆ ಸಮೂಹವಾಗಿವೆಃ ಎನ್ ಲೋಬ್ನ ಗ್ಲೈಸಿನ್-ಸಮೃದ್ಧ ಪಿ ಲೂಪ್ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ವಿಭಾಗ ಮತ್ತು ಪಾರ್ಶ್ವದ ಪ್ರದೇಶಗಳು. ಈ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಭಾಗವನ್ನು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಯಿಂದ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಿತಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುತ್ತವೆ, ಉದಾಹರಣೆಗೆ ಹಿಂದಿನ ಉಲ್ಲೇಖಿಸಿದ ಕಾಗದದಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಲ್ 599 ರ ಅಲಿಫಾಟಿಕ್ ಸೈಡ್ ಚೈನ್ ಪಿ ಲೂಪ್ನಲ್ಲಿರುವ ಫೆನಿಲ್ ರಿಂಗ್ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿದೆ. ಮಧ್ಯಮ ಗಾತ್ರದ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ವ್ಯಾಲ್ ಸೈಡ್ ಚೈನ್ ಅನ್ನು ಮಾನವ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಲ್ಲಿ (ಗ್ಲು, ಆಸ್ಪ್, ಲೈಸ್, ಅಥವಾ ಆರ್ಗ್) ಕಂಡುಬರುವಂತೆ ದೊಡ್ಡ ಮತ್ತು ಚಾರ್ಜ್ ಮಾಡಲಾದ ಶೇಷದೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುವುದರಿಂದ ಡಿಎಫ್ಜಿ ಮೋಟಿಫನ್ನು ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಸಂರಚನೆಯಲ್ಲಿ ನಿರ್ವಹಿಸುವ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಅಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ನಿರೀಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ, ಆದ್ದರಿಂದ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಭಾಗವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಾನಕ್ಕೆ ತಿರುಗಿಸುತ್ತದೆ. ಎಂಇಕೆ ಕಡೆಗೆ ಕೈನೇಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ರೂಪಾಂತರದ ಪ್ರಕಾರವನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ ಬದಲಾಗಬಹುದು. ಹೆಚ್ಚಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಎಂಇಕೆ ಕಡೆಗೆ ವರ್ಧಿತ ಬಿ-ರಾಫ್ ಕೈನೇಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತವೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಕೆಲವು ರೂಪಾಂತರಿತ ಜೀವಿಗಳು ವಿಭಿನ್ನ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನದ ಮೂಲಕ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತವೆ ಏಕೆಂದರೆ ಎಂಇಕೆ ಕಡೆಗೆ ಅವುಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗಿದ್ದರೂ, ಅವು ವೈಲ್ಡ್-ಟೈಪ್ ಸಿ-ಆರ್ಎಎಫ್ ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಸಂರಚನೆಯನ್ನು ಅಳವಡಿಸಿಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ, ಅದು ನಂತರ ಇಆರ್ಕೆಗೆ ಸಂಕೇತಿಸುತ್ತದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್-ವಿ 600ಇ ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ವಿ 600ಇ ರೂಪಾಂತರವು ಮೆಟಾಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಲ್ಲಿ ಕಳಪೆ ಮುನ್ನರಿವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ವಿ 600ಇ ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಲ್ಲಿ ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ಮತ್ತು/ಅಥವಾ ಇಜಿಎಫ್ಆರ್ನ ಉದ್ದೇಶಿತ ಪ್ರತಿಬಂಧದ ನಂತರ, ಎಸ್ಆರ್ಸಿ ಕೈನೇಸ್ಗಳು ವ್ಯವಸ್ಥಿತ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುತ್ತವೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ಮತ್ತು ಇ. ಜಿ. ಎಫ್. ಆರ್ ಜೊತೆಗೆ ಎಸ್. ಆರ್. ಸಿ. ಯ ಏಕಕಾಲೀನ ಗುರಿಯು ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದೆ. ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್-2 (ಸಿಒಎಕ್ಸ್2) ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ನಿರ್ಬಂಧಿಸಬಹುದಾದ ಆಟೋಕ್ರೈನ್ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಇ2 ಲೂಪ್ ಮೂಲಕ ಎಸ್ಆರ್ಸಿ ಕೈನೇಸ್ಗಳ ಪರಿಹಾರ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಮಧ್ಯಸ್ಥಿಕೆ ವಹಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್. ಮತ್ತು ಇ. ಜಿ. ಎಫ್. ಆರ್. ನೊಂದಿಗೆ ಏಕಕಾಲದಲ್ಲಿ ಸಿ. ಓ. ಎಕ್ಸ್. 2 ಅನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುವುದು ಪೂರ್ವಭಾವಿ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ, ಇದು ಗೆಡ್ಡೆಯ ಬೆಳವಣಿಗೆಯನ್ನು ನಿರಂತರವಾಗಿ ನಿಗ್ರಹಿಸಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ವಿ 600ಇ ಪ್ರೋಟಿಸೋಮ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಿಗೆ ಸೂಕ್ಷ್ಮತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುತ್ತದೆ. ಪ್ರೋಟೀಸೋಮ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ದುರ್ಬಲತೆಯು ನಿರಂತರವಾದ ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ನ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದೆ, ಏಕೆಂದರೆ ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್ 4720 ನಿಂದ ಬಿಆರ್ಎಎಫ್-ವಿ 600ಇ ದಿಗ್ಬಂಧನವು ಬಿಆರ್ಎಎಫ್-ಮ್ಯುಟೆಂಟ್ ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿನ ಕಾರ್ಫಿಲ್ಜೋಮೈಬ್ಗೆ ವ್ಯತಿರಿಕ್ತ ಸಂವೇದನೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಪ್ರೋಟೀಸೋಮ್ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ವಿ 600ಇ-ರೂಪಾಂತರಿತ ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಗೆಡ್ಡೆಗಳಲ್ಲಿ ಮೌಲ್ಯಯುತ ಗುರಿ ತಂತ್ರವನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸಬಹುದು. ಮೇಲೆ ತಿಳಿಸಿದಂತೆ, ಕೆಲವು ಔಷಧೀಯ ಸಂಸ್ಥೆಗಳು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ವಿರೋಧಿ ಬಳಕೆಗಾಗಿ ರೂಪಾಂತರಿತ ಬಿ-ರಾಫ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ನ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುತ್ತಿವೆ ಏಕೆಂದರೆ ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್ ಚೆನ್ನಾಗಿ ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಂಡ, ಹೆಚ್ಚಿನ ಇಳುವರಿಯ ಗುರಿಯಾಗಿದೆ. ಮೂರನೇ ಹಂತದ ವೈದ್ಯಕೀಯ ದತ್ತಾಂಶದ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಆಗಸ್ಟ್ 2011 ರಲ್ಲಿ ಮೆಟಾಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಮೆಲನೋಮಾದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ (ಆರ್ಜಿ7204 ಅಥವಾ ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್4032) ಗೆ ಯು. ಎಸ್. ಫುಡ್ ಅಂಡ್ ಡ್ರಗ್ ಅಡ್ಮಿನಿಸ್ಟ್ರೇಷನ್ ಜೆಲ್ಬೋರಾಫ್ ಎಂದು ಪರವಾನಗಿ ನೀಡಿದೆ. ಹಿಂದಿನ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಕೀಮೋಥೆರಪಿಟಿಕ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಾದ ಡಕಾರ್ಬಾಜಿನ್ಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ, ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆಯ ಸುಧಾರಣೆ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ, ಜೊತೆಗೆ 53 ಪ್ರತಿಶತದಷ್ಟು ಚಿಕಿತ್ಸೆಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ಪ್ರಮಾಣವು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳಲ್ಲಿ, ಬಿ-ರಾಫ್ ಮೆಟಾಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಮೆಲನೋಮ ರೋಗಿಯ ಬದುಕುಳಿಯುವ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿತು. ಔಷಧದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವದ ಹೊರತಾಗಿಯೂ, ಶೇಕಡಾ 20ರಷ್ಟು ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಇನ್ನೂ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗೆ ಪ್ರತಿರೋಧವನ್ನು ಬೆಳೆಸಿಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ. ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ, ಶೇಕಡಾ 20ರಷ್ಟು ಗೆಡ್ಡೆಗಳು 56 ದಿನಗಳ ನಂತರ ನಿರೋಧಕವಾಗುತ್ತವೆ. ಈ ಪ್ರತಿರೋಧದ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳು ಇನ್ನೂ ವಿವಾದಾಸ್ಪದವಾಗಿದ್ದರೂ, ಕೆಲವು ಊಹೆಗಳು ವೆಮುರಾಫೆನಿಬ್ನ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಸರಿದೂಗಿಸಲು ಬಿ-ರಾಫ್ನ ಅತಿಯಾದ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಮತ್ತು ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಸಂಕೇತದ ಮೇಲ್ಮುಖ ನಿಯಂತ್ರಣವನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿವೆ. ಹೆಚ್ಚು ಸಾಮಾನ್ಯ ಬಿ-ರಾಫ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಲ್ಲಿ ಜಿಡಿಸಿ-0879, ಪಿಎಲ್ಎಕ್ಸ್-4720, ಸೊರಾಫೆನಿಬ್, ಡಬ್ರಾಫೆನಿಬ್ ಮತ್ತು ಎನ್ಕೋರಾಫೆನಿಬ್ ಸೇರಿವೆ. ಪ್ಯಾನ್ರಾಫ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಬೆಲ್ವರಾಫೆನಿಬ್ ಅನ್ನು ಪ್ಯಾನ್ರಾಫ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಎಂದು ವರ್ಗೀಕರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಒಂದು ಪ್ಯಾನ್ಆರ್ಎಎಫ್ ಪ್ರತಿರೋಧಕವು ಡೈಮರ್ನಲ್ಲಿನ ಎರಡೂ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ವೇಗವರ್ಧಕ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ನಿರ್ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಾದ ಬಿ. ಆರ್. ಎ. ಎಫ್. (ಜೀನ್) ಎಕೆಟಿ1, ಸಿ-ರಾಫ್, ಎಚ್. ಆರ್. ಎ. ಎಸ್. ಮತ್ತು ವೈ. ಡಬ್ಲ್ಯೂ. ಎಚ್. ಎ. ಬಿ. ಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ ಓದುವ ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಬಾಹ್ಯ ಕೊಂಡಿಗಳು ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ನಲ್ಲಿ ದೋಷಗಳನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯುವುದು-ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರಿಸರ್ಚ್ ಯುಕೆ ಬ್ಲಾಗ್ ಪೋಸ್ಟ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಬಿಆರ್ಎಎಫ್ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಆವಿಷ್ಕಾರದ ಬಗ್ಗೆ (ವೀಡಿಯೊ ಸೇರಿದಂತೆ) ಆಂಕೊಜೆನ್ಸ್ ಇಸಿ 2.7.11