Integrated stress response
ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯು ಯುಕಾರ್ಯೋಟಿಕ್ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಸಂರಕ್ಷಿಸಲಾದ ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಆಂತರಿಕ ಅಥವಾ ಪರಿಸರದ ಒತ್ತಡಗಳಿಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ವಂಶವಾಹಿಗಳನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುತ್ತದೆ. ಹಿನ್ನೆಲೆ ಬಾಹ್ಯ ಅಥವಾ ಆಂತರಿಕ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಂದಾಗಿ ಜೀವಕೋಶದೊಳಗೆ ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಬಹುದು. ಬಾಹ್ಯ ಅಂಶಗಳಲ್ಲಿ ಹೈಪೋಕ್ಸಿಯಾ, ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಕೊರತೆ, ಗ್ಲುಕೋಸ್ ಕೊರತೆ, ವೈರಲ್ ಸೋಂಕು ಮತ್ತು ಆಕ್ಸಿಡೆಂಟ್ಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿ ಸೇರಿವೆ. ತೆರೆದ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಶೇಖರಣೆಯಿಂದಾಗಿ ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡವು ಮುಖ್ಯ ಆಂತರಿಕ ಅಂಶವಾಗಿದೆ. ಆಂಕೋಜೀನ್ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯಿಂದಾಗಿ ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯು ಪ್ರಚೋದಿಸಬಹುದು ಎಂದು ಸಹ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯು ಒಂದೋ ಒತ್ತಡದ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಂದಾಗಿ ಜೀವಕೋಶದಲ್ಲಿನ ಹಾನಿಯನ್ನು ಸರಿಪಡಿಸುವ ಜೀನ್ಗಳ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಅಥವಾ ಇದು ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಘಟನೆಗಳ ಕ್ಯಾಸ್ಕೇಡ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಜೀವಕೋಶವನ್ನು ಹೋಮಿಯೋಸ್ಟಾಸಿಸ್ಗೆ ಮರಳಿ ತರಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗದಿದ್ದಾಗ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ. ಇಐಎಫ್2 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಕೀರ್ಣ ಒತ್ತಡದ ಸಂಕೇತಗಳು ಇಐಎಫ್-2 ಕೈನೇಸ್ಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು, ಟ್ರಾನ್ಸ್ಲೇಶನ್ ಇನಿಶಿಯೇಶನ್ ಫ್ಯಾಕ್ಟರ್ 2 (ಇಐಎಫ್2) ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಕೀರ್ಣದ α ಉಪಘಟಕವನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡಲು ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಜೀನ್ ಎಟಿಎಫ್4 ಅನ್ನು ಆನ್ ಮಾಡಲಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ಮೇಲೆ ಮತ್ತಷ್ಟು ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತದೆ. ಇಐಎಫ್2 ಮೂರು ಉಪಘಟಕಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆಃ ಇಐಎಫ್2α, ಇಐಎಫ್2β ಮತ್ತು ಇಐಎಫ್2γ. ಇಐಎಫ್2ಎ ಎರಡು ಬಂಧಿಸುವ ತಾಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ, ಒಂದು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ಗೆ ಮತ್ತು ಒಂದು ಆರ್ಎನ್ಎ ಬಂಧಿಸಲು. ಕೈನೇಸ್ಗಳು α ಉಪಘಟಕದ ಮೇಲೆ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಸೆರಿನ್ 51 ಗೆ ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತವೆ, ಇದು ಹಿಂತಿರುಗಿಸಬಹುದಾದ ಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿದೆ. ಸಾಮಾನ್ಯ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳನ್ನು ಅನುಭವಿಸುತ್ತಿರುವ ಜೀವಕೋಶದಲ್ಲಿ, ಇಐಎಫ್2 ಎಂಆರ್ಎನ್ಎ ಅನುವಾದವನ್ನು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಲು ಮತ್ತು ಎಯುಜಿ ಪ್ರಾರಂಭ ಕೋಡಾನ್ ಅನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಒಮ್ಮೆ ಇಐಎಫ್2ಎ ಅನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಮಾಡಿದ ನಂತರ, ಸಂಕೀರ್ಣದ ಚಟುವಟಿಕೆಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಎಟಿಎಫ್4 ವಂಶವಾಹಿಯ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುವಾಗ ಅನುವಾದದ ಆರಂಭ ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಇಳಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಪಿಕೆಆರ್ ತರಹದ ಇಆರ್ ಕೈನೇಸ್ (ಪಿಇಆರ್ಕೆ, ಇಐಎಫ್2ಎಕೆ3), ಹೀಮ್-ನಿಯಂತ್ರಿತ ಇಐಎಫ್2ಎ ಕೈನೇಸ್ (ಎಚ್ಆರ್ಐ, ಇಐಎಫ್2ಎಕೆ1), ಸಾಮಾನ್ಯ ನಿಯಂತ್ರಣದ ಖಿನ್ನತೆಗೆ ಒಳಗಾಗದ 2 (ಜಿಸಿಎನ್2, ಇಐಎಫ್2ಎಕೆ4) ಮತ್ತು ಡಬಲ್ ಸ್ಟ್ರ್ಯಾಂಡೆಡ್ ಆರ್ಎನ್ಎ ಅವಲಂಬಿತ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ (ಪಿಕೆಆರ್, ಇಐಎಫ್2ಎಕೆ2) ಸೇರಿದಂತೆ ನಾಲ್ಕು ಪ್ರಸಿದ್ಧ ಸಸ್ತನಿ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ಗಳಿವೆ. PERK PERK (EIF2AK3 ಜೀನ್ನಿಂದ ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಎನ್ಕೋಡ್ ಮಾಡಲ್ಪಟ್ಟಿದೆ) ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡಕ್ಕೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಎರಡು ವಿಧಾನಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಈ ಕೈನೇಸ್ ಒಂದು ವಿಶಿಷ್ಟವಾದ ಲ್ಯೂಮಿನಲ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದು ಅದು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಲ್ಲಿ ಪಾತ್ರವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಲ್ಯೂಮಿನಲ್ ಡೊಮೇನ್ ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ 78-ಕೆಡಿಎ ಗ್ಲುಕೋಸ್-ನಿಯಂತ್ರಿತ ಪ್ರೋಟೀನ್ (ಜಿಆರ್ಪಿ78) ಗೆ ಬದ್ಧವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯ ಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಮಾದರಿಯು ಹೇಳುತ್ತದೆ. ತೆರೆದ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಸಂಗ್ರಹವಾದ ನಂತರ, ಜಿಆರ್ಪಿ78 ಲ್ಯೂಮಿನಲ್ ಡೊಮೇನ್ನಿಂದ ಬೇರ್ಪಡುತ್ತದೆ. ಇದು PERK ಅನ್ನು ಡೈಮೆರೈಸ್ ಮಾಡಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಆಟೋಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಂಡ PERK ಕೈನೇಸ್ ನಂತರ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ eIF2α ಅನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಘಟನೆಗಳ ಕ್ಯಾಸ್ಕೇಡ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಹೀಗಾಗಿ, ಈ ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ನಲ್ಲಿ ತೆರೆದ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಒಟ್ಟುಗೂಡಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುತ್ತದೆ. ಪ್ರೋಟೋ-ಆಂಕೋಜೀನ್ ಎಂ. ವೈ. ಸಿ. ಯ ಚಟುವಟಿಕೆಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ಪಿ. ಇ. ಆರ್. ಕೆ. ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುವುದನ್ನು ಸಹ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಎಟಿಎಫ್ 4 ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಟ್ಯೂಮರಿಜೆನೆಸಿಸ್ ಮತ್ತು ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ರೂಪಾಂತರಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಎಚ್. ಆರ್. ಐ. ಎಚ್. ಆರ್. ಐ. (ಮನುಷ್ಯರಲ್ಲಿ ಇ. ಐ. ಎಫ್. 2. ಎ. ಕೆ. 1 ಜೀನ್ನಿಂದ ಎನ್ಕೋಡ್ ಮಾಡಲ್ಪಟ್ಟಿದೆ) ಸಹ ಆಟೋಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡಲು ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಲು ಡೈಮೆರೈಸ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಈ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಹೀಮ್ನ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುತ್ತದೆ. ಎಚ್ಆರ್ಐ ಎರಡು ಡೊಮೇನ್ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ, ಅವುಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದು ಎನ್-ಟರ್ಮಿನಸ್ನಲ್ಲಿ ಮತ್ತು ಒಂದು ಕೈನೇಸ್ ಇನ್ಸರ್ಷನ್ ಡೊಮೇನ್ನಲ್ಲಿದೆ. ಹೀಮ್ನ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯು ಎಚ್. ಆರ್. ಐ. ಯ ಮೊನೊಮರ್ಗಳ ನಡುವೆ ಡೈಸಲ್ಫೈಡ್ ಬಂಧವನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಡೈಮರ್ನ ರಚನೆಯಾಗುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಹೀಮ್ ಇಲ್ಲದಿದ್ದಾಗ, ಎಚ್ಆರ್ಐ ಮೊನೊಮರ್ಗಳು ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಅಲ್ಲದ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮೂಲಕ ಸಕ್ರಿಯ ಡೈಮರ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಈ ಕೈನೇಸ್ನ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಹೀಮ್ ಕೊರತೆಯ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದೆ. ಶಾಖ ಆಘಾತ, ಆಸ್ಮೋಟಿಕ್ ಒತ್ತಡ ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀಸೋಮ್ ಪ್ರತಿಬಂಧದಂತಹ ಇತರ ಒತ್ತಡಕಾರಕಗಳಿಂದಲೂ ಎಚ್ಆರ್ಐ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಸಂಭವಿಸಬಹುದು. ಈ ಒತ್ತಡಕಾರಕಗಳಿಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ಎಚ್. ಆರ್. ಐ. ಯ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಹೀಮ್ನ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿಲ್ಲ, ಬದಲಿಗೆ ಎರಡು ಶಾಖ ಆಘಾತ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ (ಎಚ್. ಎಸ್. ಪಿ. 90 ಮತ್ತು ಎಚ್. ಎಸ್. ಪಿ. 70) ಸಹಾಯವನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿದೆ. ಎಚ್ಆರ್ಐ ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಕೆಂಪು ರಕ್ತ ಕಣಗಳ ಪೂರ್ವಗಾಮಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಎರಿಥ್ರೋಪೊಯಿಸಿಸ್ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ ಎಂದು ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಅಮೈನೊ ಆಮ್ಲದ ಕೊರತೆಯ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ GCN2 GCN2 (EIF2AK4 ಜೀನ್ನಿಂದ ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಎನ್ಕೋಡ್ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ) ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ. ಈ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳನ್ನು ಇನ್ನೂ ಸಂಶೋಧಿಸಲಾಗುತ್ತಿದೆ; ಆದಾಗ್ಯೂ, ಯೀಸ್ಟ್ನಲ್ಲಿ ಒಂದು ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ. ಜಿ. ಸಿ. ಎನ್. 2 ಚಾರ್ಜ್ ಮಾಡದ/ಡೀಸಿಲೇಟೆಡ್ ಟಿ. ಆರ್. ಎನ್. ಎ. ಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ, ಇದು ರಚನಾತ್ಮಕ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಡೈಮೆರೈಸೇಶನ್ ನಂತರ ಆಟೋಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಇತರ ಒತ್ತಡಕಾರಕಗಳು ಸಹ ಜಿ. ಸಿ. ಎನ್. 2 ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿದೆ. ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲಗಳನ್ನು ಪರ್ಯಾಯ ಶಕ್ತಿಯ ಮೂಲವಾಗಿ ಬಳಸುವ ಜೀವಕೋಶಗಳಿಂದಾಗಿ ಇದು ಪರೋಕ್ಷ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸಲಾಗಿದ್ದರೂ, ಗ್ಲುಕೋಸ್ ವಂಚಿತ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಜಿಸಿಎನ್2 ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಇಲಿಗಳ ಭ್ರೂಣದ ಫೈಬ್ರೊಬ್ಲಾಸ್ಟ್ ಕೋಶಗಳು ಮತ್ತು ಮಾನವ ಕೆರಾಟಿನೋಸೈಟ್ಗಳಲ್ಲಿ, ಯುವಿ ಬೆಳಕಿನ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯಿಂದಾಗಿ ಜಿಸಿಎನ್2 ಸಕ್ರಿಯಗೊಂಡಿತು. ಈ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯ ಮಾರ್ಗಗಳಿಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಅಗತ್ಯವಿರುತ್ತದೆ, ಆದಾಗ್ಯೂ GCN2 ಮತ್ತು tRNA ನಡುವಿನ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಪರ್ಕವನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ ಅನೇಕ ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ಪ್ರಸ್ತಾಪಿಸಲಾಗಿದೆ. ಪಿಕೆಆರ್ ಪಿಕೆಆರ್ (ಇಐಎಫ್2ಎಕೆ2 ಜೀನ್ನಿಂದ ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಎನ್ಕೋಡ್ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ) ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯು ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ವೈರಲ್ ಸೋಂಕಿನ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಡಬಲ್-ಸ್ಟ್ರಾಂಡೆಡ್ ಆರ್ಎನ್ಎ ಇರುವಿಕೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುತ್ತದೆ. ಡಿಎಸ್ಆರ್ಎನ್ಎ ಪಿಕೆಆರ್ ಡೈಮರ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಆಟೋಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮತ್ತು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಒಮ್ಮೆ ಸಕ್ರಿಯಗೊಂಡ ನಂತರ, ಪಿಕೆಆರ್ ಇಐಎಫ್2ಎ ಅನ್ನು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದು ವೈರಲ್ ಮತ್ತು ಹೋಸ್ಟ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಘಟನೆಗಳ ಕ್ಯಾಸ್ಕೇಡ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಪಿಕೆಆರ್ ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಇತರ ಒತ್ತಡಕಾರಕಗಳಲ್ಲಿ ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡ, ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡ, ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಅಂಶದ ಅಭಾವ ಮತ್ತು ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾದ ಸೋಂಕು ಸೇರಿವೆ. ಪಿಕೆಆರ್ನ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಲು ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್ನ ಆರಂಭದಲ್ಲಿ ಕ್ಯಾಸ್ಪೇಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಸಹ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ಒತ್ತಡಕಾರಕಗಳು ಡಿಎಸ್ಆರ್ಎನ್ಎಯನ್ನು ಬಳಸದೆಯೇ ಪಿಕೆಆರ್ ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ. ಎಟಿಎಫ್ 4 ಜೀವಕೋಶವು ಒತ್ತಡದ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಿಗೆ ಒಳಗಾದಾಗ, ಎಟಿಎಫ್ 4 ಜೀನ್ ಅನ್ನು ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಎಟಿಎಫ್4 ಪ್ರತಿಲೇಖನ ಅಂಶವು ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಮತ್ತು ಜೀವಕೋಶದ ಭವಿಷ್ಯದ ಮೇಲೆ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರುವ ಅನೇಕ ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಡೈಮರ್ಗಳನ್ನು ರಚಿಸುವ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಎಟಿಎಫ್ 4 ಸಿ/ಇಬಿಪಿ-ಎಟಿಎಫ್ ರೆಸ್ಪಾನ್ಸ್ ಎಲಿಮೆಂಟ್ (ಕೇರ್) ಅನುಕ್ರಮಗಳೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಒತ್ತಡ-ಸ್ಪಂದಿಸುವ ವಂಶವಾಹಿಗಳ ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಒಟ್ಟಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಹಸಿವಿನಿಂದ ಬಳಲುತ್ತಿರುವಾಗ, ಅನುಕ್ರಮಗಳು ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆ ಅಂಶಗಳಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತವೆ. ಎಟಿಎಫ್ 4 ಹೋಮೋಡೈಮರ್ಗಳು ಅಥವಾ ಹೆಟೆರೊಡೈಮರ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುವ ಮೂಲಕ ಸಿಎಚ್ಓಪಿ ಮತ್ತು ಎಟಿಎಫ್ 3 ನಂತಹ ಇತರ ಪ್ರತಿಲೇಖನ ಅಂಶಗಳೊಂದಿಗೆ ಒಟ್ಟಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಹಲವಾರು ಗಮನಿಸಿದ ಪರಿಣಾಮಗಳು ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ. ಎಟಿಎಫ್4 ಸಂವಹನ ನಡೆಸುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಜೀವಕೋಶದ ಫಲಿತಾಂಶವನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುತ್ತವೆ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಒತ್ತಡದ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳ ನಂತರ ಜೀವಕೋಶದೊಳಗೆ ಹೋಮಿಯೋಸ್ಟಾಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಸ್ಥಾಪಿಸಲು ಎಟಿಎಫ್ 4 ಮತ್ತು ಎಟಿಎಫ್ 3 ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತವೆ. ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ಜೀವಕೋಶದ ಸಾವನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಲು ಎಟಿಎಫ್ 4 ಮತ್ತು ಸಿಎಚ್ಓಪಿ ಒಟ್ಟಾಗಿ ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತವೆ, ಜೊತೆಗೆ ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆ, ಸಾರಿಗೆ ಮತ್ತು ಚಯಾಪಚಯ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುತ್ತವೆ. ಲ್ಯೂಸಿನ್ ಝಿಪ್ಪರ್ ಡೊಮೇನ್ (ಬಿಝಿಪ್) ಇರುವಿಕೆಯು ಎಟಿಎಫ್ 4 ಅನ್ನು ಇತರ ಅನೇಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳೊಂದಿಗೆ ಒಟ್ಟಾಗಿ ಕೆಲಸ ಮಾಡಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ, ಹೀಗಾಗಿ ವಿವಿಧ ರೀತಿಯ ಒತ್ತಡಗಳಿಗೆ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸೃಷ್ಟಿಸುತ್ತದೆ. ಜೀವಕೋಶವು ಹೈಪೋಕ್ಸಿಯಾದ ಒತ್ತಡಕ್ಕೆ ಒಳಗಾದಾಗ, ಎಟಿಎಫ್ 4 ಅದರ ಪ್ರತಿಲೇಖನ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಪಿಎಚ್ಡಿ 1 ಮತ್ತು ಪಿಎಚ್ಡಿ 3 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, ಜೀವಕೋಶವು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಹಸಿವು ಅಥವಾ ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡಕ್ಕೆ ಒಳಗಾದಾಗ, TRIP3 ಸಹ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ATF4 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಎಟಿಎಫ್4 ಮತ್ತು ಒತ್ತಡ-ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ಒಂದು ಫಲಿತಾಂಶವೆಂದರೆ ಆಟೋಫಾಗಿಯ ಪ್ರಚೋದನೆ. ಈ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯಲ್ಲಿ, ಜೀವಕೋಶವು ಆಟೋಫಾಗೊಸೋಮ್ಗಳನ್ನು ಅಥವಾ ಡಬಲ್ ಮೆಂಬ್ರೇನ್ಡ್ ವೆಸಿಕಲ್ಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಜೀವಕೋಶದಾದ್ಯಂತ ವಸ್ತುಗಳನ್ನು ಸಾಗಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಹೋಮಿಯೋಸ್ಟಾಸಿಸ್ ಅನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುವ ಜೀವಕೋಶದ ಪ್ರಯತ್ನದಲ್ಲಿ ಈ ಆಟೋಫಾಗೊಸೋಮ್ಗಳು ಅನಗತ್ಯ ಅಂಗಕಗಳು ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಸಾಗಿಸಬಹುದು, ಜೊತೆಗೆ ಹಾನಿಗೊಳಗಾದ ಅಥವಾ ಹಾನಿಕಾರಕ ಘಟಕಗಳನ್ನು ಸಾಗಿಸಬಹುದು. ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಕೊನೆಗೊಳಿಸುವುದು ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಕೊನೆಗೊಳಿಸುವ ಸಲುವಾಗಿ, ಇಐಎಫ್2αನ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅಗತ್ಯವಿದೆ. ಪ್ರೋಟೀನ್ ಫಾಸ್ಫೇಟೇಸ್ 1 ಕಾಂಪ್ಲೆಕ್ಸ್ (ಪಿಪಿ1) ಇಐಎಫ್2αನ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ಗೆ ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಈ ಸಂಕೀರ್ಣವು ಪಿಪಿ1 ವೇಗವರ್ಧಕ ಉಪಘಟಕ ಮತ್ತು ಎರಡು ನಿಯಂತ್ರಕ ಉಪಘಟಕಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. ಈ ಸಂಕೀರ್ಣವು ಎರಡು ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳಿಂದ ಋಣಾತ್ಮಕವಾಗಿ ನಿಯಂತ್ರಿಸಲ್ಪಡುತ್ತದೆಃ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಬಂಧನ ಮತ್ತು ಡಿಎನ್ಎ ಹಾನಿ-ಪ್ರಚೋದಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ (ಜಿಎಡಿಡಿ34), ಇದನ್ನು ಪಿಪಿಪಿ1ಆರ್15ಎ ಎಂದೂ ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ, ಅಥವಾ ಪಿಪಿಪಿ1ಆರ್15ಬಿ ಎಂದೂ ಕರೆಯಲಾಗುವ ಇಐಎಫ್2α ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ (ಸಿಆರ್ಇಪಿ) ನ ಸಾಂವಿಧಾನಿಕ ನಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ. ಸಾಮಾನ್ಯ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಲ್ಲಿ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಇಐಎಫ್2α ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ಸಿಆರ್ಇಪಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಜಿ. ಎ. ಡಿ. ಡಿ. 34 ಅನ್ನು ಎಟಿಎಫ್4 ಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ಉತ್ಪಾದಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಇಐಎಫ್2α ನ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಇಐಎಫ್2ಎಫ್ನ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಸಾಮಾನ್ಯ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆ ಮತ್ತು ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಕಾರ್ಯದ ಮರಳುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಜೀವಕೋಶವು ಎಷ್ಟು ತೀವ್ರವಾಗಿ ಹಾನಿಗೊಳಗಾಗಿದೆಯೆಂದರೆ ಸಾಮಾನ್ಯ ಕಾರ್ಯಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಪುನಃಸ್ಥಾಪಿಸಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗದ ಸಂದರ್ಭಗಳಲ್ಲಿ, eIF2αಯ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಸಾವಿನ ಪ್ರಚೋದಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಉತ್ಪಾದನೆಯನ್ನು ಸಹ ಸುಲಭಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಸಮಗ್ರ ಒತ್ತಡ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ಕಾರ್ಯಚಟುವಟಿಕೆಯ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಜೀವಕೋಶಗಳ ಮೇಲೆ ದುರ್ಬಲಗೊಳಿಸುವ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಬೀರಬಹುದು. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಎಟಿಎಫ್ 4 ಜೀನ್ನ ಕೊರತೆಯಿರುವ ಜೀವಕೋಶಗಳು ಒತ್ತಡಗಳಿಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ಸರಿಯಾದ ಜೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಹೊರಹೊಮ್ಮಿಸಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗುವುದಿಲ್ಲ. ಇದು ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಸಾಗಣೆ, ಗ್ಲುಟಾಥಿಯೋನ್ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆ ಮತ್ತು ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡದ ಪ್ರತಿರೋಧದೊಂದಿಗೆ ಸಮಸ್ಯೆಗಳನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುವ ಜೀವಕೋಶಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ರೂಪಾಂತರವು PERKನ ಕಾರ್ಯಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಿದಾಗ, ಜೀವಕೋಶವು ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡವನ್ನು ಅನುಭವಿಸಿದಾಗ ಅಂತರ್ವರ್ಧಕ ಪೆರಾಕ್ಸೈಡ್ಗಳು ಸಂಗ್ರಹವಾಗುತ್ತವೆ. PERK ಕೊರತೆಯಿರುವ ಇಲಿಗಳು ಮತ್ತು ಮಾನವರಲ್ಲಿ, ಹೆಚ್ಚಿನ ಎಂಡೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಮ್ ಒತ್ತಡಕ್ಕೆ ಒಳಗಾಗುವ ಸ್ರವಿಸುವ ಕೋಶಗಳ ನಾಶವು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ. ಐ. ಎಸ್. ಆರ್. ಐ. ಬಿ., ಇಂಟಿಗ್ರೇಟೆಡ್ ಸ್ಟ್ರೆಸ್ ರೆಸ್ಪಾನ್ಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ರೆಫೆರೆನ್ಸ್ ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಪ್ರೊಸೆಸ್ ಯೂಕಾರ್ಯೋಟ್ ಬಯಾಲಜಿ ಜೀನ್ ಎಕ್ಸ್ಪ್ರೆಶನ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನೂ ನೋಡಿ.