JTV-519
ಜೆಟಿವಿ-519 (ಕೆ201) 1,4-ಬೆನ್ಜೋಥಿಯಾಜಿಪೈನ್ ಉತ್ಪನ್ನವಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಅನೇಕ ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಗುರಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಇದು ಅಧಿಕ ರಕ್ತದೊತ್ತಡ, ಆಂಜಿನಾ ಪೆಕ್ಟೋರಿಸ್ ಮತ್ತು ಕೆಲವು ರೀತಿಯ ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಬಳಸಲಾಗುವ ಸಿಎ2 + ಚಾನೆಲ್ ಬ್ಲಾಕರ್ ಡಿಲ್ಟಿಯಾಜೆಮ್ಗೆ ಅನೇಕ ರಚನಾತ್ಮಕ ಹೋಲಿಕೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಜೆಟಿವಿ-519 ಹೃದಯದ ಮಯೋಸೈಟ್ಗಳ ಸಾರ್ಕೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ರೆಟಿಕ್ಯುಲಂನಲ್ಲಿ (ಎಸ್ಆರ್) ರ್ಯಾನೊಡಿನ್ ಗ್ರಾಹಕವನ್ನು (ಆರ್ಐಆರ್ 2) ಅದರ ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಬಂಧಿಸುವ ಮತ್ತು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ಮೂಲಕ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಇದನ್ನು ಕಾರ್ಡಿಯಾಕ್ ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಸ್, ಹೃದಯ ವೈಫಲ್ಯ, ಕ್ಯಾಟೆಕೊಲಾಮಿನರ್ಜಿಕ್ ಪಾಲಿಮಾರ್ಫಿಕ್ ವೆಂಟ್ರಿಕ್ಯುಲರ್ ಟಾಕಿಕಾರ್ಡಿಯಾ (ಸಿಪಿವಿಟಿ) ಮತ್ತು ಸ್ಟೋರ್ ಓವರ್ಲೋಡ್-ಇಂಡ್ಯೂಸ್ಡ್ ಸಿಎ2 + ಬಿಡುಗಡೆ (ಎಸ್ಒಐಸಿಆರ್) ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಬಳಸಬಹುದು. ಪ್ರಸ್ತುತ, ಈ ಔಷಧಿಯನ್ನು ಪ್ರಾಣಿಗಳ ಮೇಲೆ ಮಾತ್ರ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಅದರ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳು ಇನ್ನೂ ತಿಳಿದಿಲ್ಲ. ಸಂಶೋಧನೆ ಮುಂದುವರೆದಂತೆ, ಕೆಲವು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಡೋಸ್-ಅವಲಂಬಿತ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಸಹ ಕಂಡುಕೊಂಡಿವೆ; ಅಲ್ಲಿ 0.3 ಮೈಕ್ರೋಮೀಟರ್ಗಳಲ್ಲಿ ವಿಫಲಗೊಳ್ಳುವ ಹೃದಯಗಳಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ಸುಧಾರಣೆ ಕಂಡುಬರುವುದಿಲ್ಲ ಮತ್ತು 1 ಮೈಕ್ರೋಮೀಟರ್ಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಲ್ಲಿ ಕುಸಿತ ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ. ಜೆಟಿವಿ-519ನೊಂದಿಗಿನ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ಅದರ ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಆರ್ಐಆರ್2ನ ಸ್ಥಿರೀಕರಣವನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತದೆ, ಡಯಾಸ್ಟೋಲ್ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಅದರ ಮುಕ್ತ ಸಂಭವನೀಯತೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಜೀವಕೋಶದ ಸೈಟೋಸಾಲ್ಗೆ ಸಿಎ2 + ಸೋರಿಕೆಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಅಂತರ್ಜೀವಕೋಶದ Ca2 + ಸೋರಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುವ ಮೂಲಕ, ಇದು Ca2 + ಕಿಡಿಗಳು ಅಥವಾ ವಿಶ್ರಾಂತಿ ಪೊರೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯದಲ್ಲಿನ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ತಡೆಯಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಸ್ವಾಭಾವಿಕ ವಿಧ್ರುವೀಕರಣಕ್ಕೆ (ಕಾರ್ಡಿಯಾಕ್ ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಸ್) ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಮತ್ತು ಅಂತಿಮವಾಗಿ ಹೃದಯದ ಹೃತ್ಕರ್ಣ ಮತ್ತು ಕುಹರದ ವಿಭಾಗಗಳ ಸಿಂಕ್ರೊನೈಸ್ ಮಾಡದ ಸಂಕೋಚನದಿಂದಾಗಿ ಹೃದಯ ವೈಫಲ್ಯಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಎಸ್ಆರ್ನಿಂದ ಸಿಎ2 + ಕಿಡಿಗಳು ಸಂಭವಿಸಿದಾಗ, ಅಂತರ್ಜೀವಕೋಶದ ಸಿಎ2 + ನಲ್ಲಿನ ಹೆಚ್ಚಳವು ಹೆಚ್ಚುತ್ತಿರುವ ಪೊರೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಹೃದಯದ ಆರ್ರಿತ್ಮಿಯಾಗಳಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಅನಿಯಮಿತ ಹೃದಯ ಬಡಿತಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಎಸ್. ಓ. ಐ. ಸಿ. ಆರ್. ಅನ್ನು ಅದೇ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ತಡೆಯಬಹುದು; ಅದರ ಮಿತಿಯನ್ನು ಮೀರಿ ಎಸ್. ಆರ್. ಮಟ್ಟಗಳ ಒಳಗೆ ಸಿ. ಎ2 + ಹೆಚ್ಚಾದ ಕಾರಣ ಚಾನೆಲ್ ತೆರೆಯುವುದನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಆಣ್ವಿಕ ಸಮಸ್ಯೆ ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ, ಎನ್-ಟರ್ಮಿನಲ್ ಮತ್ತು ಕೇಂದ್ರ ಡೊಮೇನ್ಗಳು ನಿಕಟ ಸಂಪರ್ಕಕ್ಕೆ ಬಂದು ಡೊಮೇನ್ಗಳ "ಜಿಪ್" ಅನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆ. ಇದು ಚಾನಲ್ ಅನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ಮತ್ತು ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುವ ರಚನಾತ್ಮಕ ನಿರ್ಬಂಧಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ RyR2 ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಚಾನೆಲ್ನ ಮೂರು ಪ್ರದೇಶಗಳಾಗಿ ಒಟ್ಟುಗೂಡಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ಇವೆಲ್ಲವೂ ಚಾನೆಲ್ ಅನ್ನು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸಲು ಸಂವಹನ ನಡೆಸುವ ಒಂದೇ ಡೊಮೇನ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತವೆ. ಈ ಯಾವುದೇ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಡೊಮೇನ್ಗಳ "ಅನ್ಜಿಪ್ಪಿಂಗ್" ಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಮತ್ತು ಚಾನಲ್ ಅನ್ನು ತೆರೆಯಲು ಅಗತ್ಯವಾದ ಶಕ್ತಿಯ ತಡೆಗೋಡೆಯಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆಯಾಗಬಹುದು (ಅದರ ಮುಕ್ತ ಸಂಭವನೀಯತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ). ಈ ಚಾನೆಲ್ "ಅನ್ಜಿಪ್ಪಿಂಗ್" ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕೈನೇಸ್ ಎ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮತ್ತು ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ವಿಯೋಜನೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. RyR2 ನ ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ವಾಹಿನಿಯು Ca2 + ಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಅದನ್ನು ತೆರೆಯಲು RyR2 ಅನ್ನು ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಕಾಲುವೆಯು ಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಟೆಡ್ ಆಗಿದ್ದರೆ, ಇದು Ca2 + ಸೂಕ್ಷ್ಮತೆಯ ಹೆಚ್ಚಳದಿಂದಾಗಿ Ca2 + ಕಿಡಿಗಳ ಹೆಚ್ಚಳಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಕೆಲವು ಸಂಶೋಧಕರು RyR2 ನಿಂದ ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ನ ಸವಕಳಿಯು ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಸೋರಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ ಎಂದು ನಂಬುತ್ತಾರೆ. ಹೃದಯ ವೈಫಲ್ಯ ಮತ್ತು ಸಿಪಿವಿಟಿ ಎರಡರಲ್ಲೂ ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್2ನ ಸವಕಳಿಯು ಸಂಭವಿಸಬಹುದು. ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ಒಂದು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಆಗಿದ್ದು, ಇದು ರೈಆರ್ 2 ಅನ್ನು ಅದರ ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ, ಡಯಾಸ್ಟೋಲ್ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಸಿಎ 2 + ಸೋರಿಕೆಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್2 ಕಳೆದುಹೋದಾಗ, RyR2ನ ಅಂತರ ಡೊಮೇನ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳು ಸಡಿಲವಾಗುತ್ತವೆ, ಇದು Ca2 + ಸೋರಿಕೆಗೆ ಅವಕಾಶ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್2ನ ಪಾತ್ರವು ವಿವಾದಾತ್ಮಕವಾಗಿದೆ, ಏಕೆಂದರೆ ಕೆಲವು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಜೆಟಿವಿ-519ನ ಪರಿಣಾಮಕ್ಕೆ ಇದು ಅಗತ್ಯವೆಂದು ಕಂಡುಕೊಂಡಿವೆ, ಆದರೆ ಇತರರು ಸ್ಥಿರಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಇಲ್ಲದೆ ಔಷಧದ ಕಾರ್ಯಗಳನ್ನು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದಾರೆ. ಆಣ್ವಿಕ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವಾದ ಜೆ. ಟಿ. ವಿ.-519 ಮುಚ್ಚಿದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಆರ್. ಐ. ಆರ್. 2ನ ಸ್ಥಿರ ರಚನೆಯನ್ನು ಪುನಃಸ್ಥಾಪಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಗೆ ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ಅಗತ್ಯವಿದೆಯೇ ಅಥವಾ ಇಲ್ಲವೇ ಎಂಬುದು ಇನ್ನೂ ವಿವಾದಾತ್ಮಕವಾಗಿದೆ, ಆದಾಗ್ಯೂ, ಜೆಟಿವಿ-519 ನೇರವಾಗಿ ಚಾನೆಲ್ನಲ್ಲಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ, ರಚನಾತ್ಮಕ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ ಎಂದು ಅನೇಕ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ನಂಬುತ್ತವೆ. ಕಾಲುವೆಯ ಈ ಸ್ಥಿರೀಕರಣವು ಅದರ ಮುಕ್ತ ಸಂಭವನೀಯತೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಸೈಟೋಸಾಲ್ಗೆ ಕಡಿಮೆ Ca2 + ಸೋರಿಕೆಗಳು ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ Ca2 + ಕಿಡಿಗಳು ಸಂಭವಿಸುತ್ತವೆ. ಜೆಟಿವಿ-519 ಪರಿಣಾಮಕ್ಕೆ ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ಅಗತ್ಯವೆಂದು ನಂಬುವ ಸಂಶೋಧಕರು, ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ಅನ್ನು ಮತ್ತೆ ಚಾನೆಲ್ಗೆ ಬಂಧಿಸುವ ಮೂಲಕ ಅಥವಾ ರೈಆರ್ 2 ಗೆ ಕ್ಯಾಲ್ಸ್ಟಾಬಿನ್ 2 ನ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮತ್ತು ಅದರ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ಈ ಔಷಧವು ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸಬಹುದು ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದ್ದಾರೆ. ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಚಾನೆಲ್ ಬ್ಲಾಕರ್ಗಳು ಬೆಂಜೊಥಿಯಾಜಿಪೈನ್ಸ್ ಫೀನಾಲ್ ಈಥರ್ಸ್ ಪೈಪರಿಡೈನ್ಸ್