Un altro esercito francese, ecco viene in Italia, capitanato dal Signor di Lautrec, non certo per liberarla, ma sì per tentare la conquista di Milano e di Napoli. Presero Alessandria, saccheggiarono Pavia, e, lasciata la Lombardia non tutta sorda, si spinsero innanzi e bloccarono Napoli (1528). Come al solito, la spedizione finì malamente. Scemi dalle infermità e da' disagi, si ritirarono. Il Lautrec morì (15 Agosto); le reliquie dell'esercito capitolarono e perirono di stento (30 Agosto). Gli Spagnoli, liberatisi da' Francesi, fatta aspra vendetta dei Baroni, che avevano parteggiato pel Re straniero, rincalzarono il loro imperio su l'antico reame (1529). Della lega non rimase più ombra. Primo a distaccarsene Papa Clemente, che s'intese con l'Imperatore, e stipularono a Barcellona (20 Giugno 1529), che egli conferirebbe l'investitura del Regno di Napoli, cingerebbe la corona regia ed imperiale in Bologna; e Carlo lo aiuterebbe a sottomettere Firenze, a recuperare Ravenna e Cervia sui Veneziani, Modena e Reggio sul Duca di Milano. 