In mezzo a questi ed altri scherzi, che sembrarono puerili, si preparava una guerra, che doveva diventar disastrosa per Francesco, e più ancora pel suo regno. Dall’ una parte Carlo V non avendo alcun riguardo al trattato di Noyon si ostinava più che mai a ricusare di render giustizia a Giovanni d’Albret Re di Navarra, che era stato espulso da un trono, in cui Francesco e per onore e per interesse voleva rimetterlo. Dall’ altra il Re di Francia aveva alcune pretese sul regno di Napoli, di cui Ferdinando aveva spogliato il suo antecessore con la più inescusabile mala fede. L’ Imperatore d’altronde pretendeva come un feudo dell’ impero il Ducato di Milano, di cui Francesco non aveva ancor ottenuta la investitura, e riguardava il Ducato di Borgogna come un patrimonio dei suoi antenati ingiustamente usurpato dalla politica di Luigi XI. Adulando il Cardinale Wolsey onnipotente nella Corte Inglese, aveva Francesco I creduto di farsi un alleato costante in Enrico VIII. Ma Carlo V seppe prevenire questa unione: passò egli stesso nell’ Inghilterra, e si cattivò la benevolenza di Wolsey, che vendendosela sempre al maggiore offerto obbligò le largizioni del Re per farsi meglio pagare dall’ Imperatore. Anche il Pontefice Leone X causò unito con Carlo V per cacciare i Francesi dal Milanese, di cui si darebbe il possesso a Francesco Sforza. La guerra ebbe principio in quasi tutte le estremità del regno di Francia (An. 1521). 