Leone X, da prima, fedele alla tradizione della curia, che la corona imperiale non doveva stare sul capo di chi regnava anche la corona delle due Sicilie, era stato per Re Francesco, poi, la restituzione di Parma e Piacenza alla S. Sede, una sovranità a' Medici, l'aiuto contro Lutero, promesso da Carlo, gli parvero cose più solide, e piegò verso di lui. Anzi, nel 1521, Papa e Imperatore si strinsero in lega, per togliere a Re Francesco il Ducato di Milano, e darlo a Francesco Sforza, ultimo figliuolo del Moro. L'esercito cesareo pontificio, guidato da Prospero Colonna e dal Davolo, Marchese di Pescara, entrò in Milano, scacciandone il Signore di Lautrec, che vi comandava per Re Francesco. Il capitano di Francia, ritrovatosi senza rinforzi di Svizzeri e Veneziani, tentò l'anno appresso la sorte delle armi, ma sconfitto, alla Bicocca presso Milano, il 22 Aprile, 1522, dovette ripassare le Alpi. Del Ducato fu investito lo Sforza, detrattone Parma e Piacenza, ritornate, secondo i patti, alla Chiesa. Papa Leone aveva udita la nuova dell'entrata in Milano, ed era morto di subito, il 1° dicembre, 1521. Perduto, nel 1519, il nipote Lorenzo, aveva riunito agli stati della Chiesa il Ducato di Urbino, e messo al governo di Firenze, il cugino Giulio, già Cardinale. Ultimo discendente legittimo di Cosimo, padre della patria, a suoi aveva provveduto! Ebbe a successore il Vescovo di Tortosa, Adriano VI (9 Gennaio 1522), già precettore di Carlo V, un austero Fiammingo, che voleva restituire la severità dei costumi alla curia romana, e parve barbaro ad artisti e letterati, cresciuti, e, i più, passati sotto Leone. Assente, innanzi che giungesse, i Labia, Rovere tornarono in Urbino, i Baglioni, in Perugia, gli Estensi, in parecchie terre, state loro tolte da Papa Leone. Venne nei primi di agosto del 1522, e si strinse con l'Imperatore, più che mai signore d'Italia. Intanto, un nuovo esercito francese ripassò le Alpi, con a capo l'ammiraglio Bonnivet. Trovò pronti a fronteggiarlo gli Imperiali, capitanati dal Marchese di Pescara e da quel Carlo di Borbone, già Gran Connestabile del Regno di Francia, ora, per vendetta privata, ribelle al suo Re, e duce di Carlo V. 