İlk oyunun oyun atmosferi ve eksiklerini örtebilecek prototype 2 büyük bir oyuncu kitlesi tarafından beğenilecektir. Bu oyunda birincisinde olduğu gibi Alex Mercer’i kontrol etmeyecek ona karşı savaşacaksınız. Oyunun başlarında oyunun bir intikam macerası olduğunu düşünseniz de gerçek bu değildir. Oyundaki James Heller, ailesi Alex Mercer tarafından öldürülen bir askerdir. Heller Alex’e nefret beslemektedir. Bir tankta diğer askerlerle beraber giden Heller Alex’in tanka saldırması ile bir kovalamaca içine girer. Bu kovalamaca ile bölüm sonunda James Heller’da onlardan biri olur.
Heller Alex’e göre daha agresif ve sinirli bir yapıya sahiptir. Oyuna eklenen beş bölü ise şunlardır: Power ( aksiyon ve dövüş silahları ), abilities ( insanları consume ederek kılık değiştirme ), skills (oyundaki tüfek, silah, roket atarlar), avolution, ( Heller evrim geçirdikçe yetenekleri artmakta daha hızlı koşabilmektedir), mutotion (yakın dövüşlerde kazandırdığı ekstra uzaklık ile size avantaj sağlıyor).
Şehirde son derece rahat gezerek ortalığı birbirine katabilme imkanınız bulunmaktadır. Görev içerisindeki aksiyonlarınız da fazlalaştırılmıştır. Oyundaki Bosslar kuvvetlendirildikçe sizi daha zorlu bir sürece sokmaya başlamıştır. Bossların consume edilerek kazandığınız yetenekleriniz sayesinde oyun daha zevkli hale gelmektedir. Güçler arasındaki geçişlerde son derece kolay bie şekilde gerçekleşmektedir. Düşmanlarınızı bu güçleriniz aracılığı ile kolay bir şekilde yenebilmektesiniz. Oyunda aynı zamanda ana görevler dışında ek görevlerde bulunmaktadır.